198024. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új imidazolil-alkil-guanidin származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

2

198.024

Elemanalízis a C14H23N7S x 3C6H3N307 x 0,5 Hj 0 (1017,8) képletű vegyületre: számított: C: 37,76, H: 3,27, N: 22.02%

mért: C: 37,67, H: 3,21, N: 22,07%.’

H-NMR adatok (d6-DMSO, H-D-csere D2 O-val, TMS belső standardként): 5= 2,20 (s) 3H 2 27 (sí 3H, 2,60 (t) 2H, 2,83 (t)2H, 2,76 (t)2H, 3,25-3,50 (m) 4H, 3,90 (s) 2H, 8,65 (s) 6H, 8,84 (s) 1H, 8,86 (s) 1H, ppm.

50. példa

N-í2-[(2-(4-Klór-benzil)-5-metil-imida7ol4-il)-metil-tio]-etil}-N’-[3-(imidazol4-il)-propil]-guanidin /(50) képletű vegyület/

(referencia példa)

1,1 g (2 mmól) N-benzoi1-N'-í2-[2-(2-(4-klór-ben/il)-5-metil-imidazol4-il)-metil-tio]-etil ) -N”-[3--(imídazol4-il)-propil]-guanidint (26. példa) 50 ml 20 százalékos sósavban 6 órán át visszafolyat ás mellet melegítünk. Á reakcióelegy feldolgozását a 4. példa szerint végezzük.

Kitermelés: 1,0 g (90%) higros/kópds, nem kristályosodó szilárd anyag.

C21H28C1N7S x 3HC1 (555,4).

MS (FAB-eljárás): m/z (rcl. int. /%/): 446 (/M*H)'. 39), 219 (100), 125(46), 109(56).

'H-NMR adatok (d6-DMSO, TMS belső standardként): 5= 1,86 (m) 2H, 2,24 (s)3H, 2,62(1)211, 2,73 (t) 2H, 3,21 (m) 2H, 3,38 (m) 2H, 3.88 (s) 2H,4,29 (s) 2H, 7,4-7,6 (m) 5H, 7,68 (s) 2H, I)2 O-val cserélhető, 7,94 (m) 1H, D2O-val cserélhető, 8,12 (ni) 1H, D2O-val cserélhető,9,05 (s) 1H, ppm.

51. példa

N-{2-[(2-Dimetil-amino-metil-5-metil-imidazol- 4-il)-metil-tio]-etil)-N’-[3-(imidazol4-il)-propilj-guanidin /(51) képletű vegyület/

(referencia példa)

0,85 g (1,6 mmól) N-benzoil-N’-f 2-[(2-dimetil-amino-metil-5-mctil-imidazol4-ir)-metil-tioj-etil ] -N’-[3-(imidazol4-il)-propil]-guanidint (27. példa) 50 ml 20/f-os sósavban 6 órán át visszafolyatás mellett melegítünk. A reakcióelegy feldolgozását a 4. példa szerint végezzük.

Kitermelés: 0,80 g (95%), higroszkópos, nem kristályosodó szilárd anyag.

Ci7H30NgSx4HCl (524,4).

MS (FAB-eljárás): m/z (rel. int. /%/): 379 (/M*H/\ (41), 334 (11), 198 (22), 153 (35), 109 (100).

’H-NMR adatok (d5-DMSO, TMS belső standardként): 6= 1,86 (m) 2H, 2,32 (s) 3H, 2,66 (t) 2H, 2,73 (t) 2H, 2,83 (s) 6H, 3,21 (dt) 2H, 3,44 (dt) 2H, 3,94 (s) 2H, 4,53 (s) 2H, 7,50 (s) 1H, 7,69 (s) 2H, D2 O-val cserélhető, 7,93 (m) 1H, D2O-val cserélhető, 8,12 (m) 1H, D2O-val cserélhető, 9,05 (s) 1H, ppm.

52. példa

5 N-Benzoil-N’-[2-hidroxi-3-(l -naftoxi)-propil]-N”[3-(imidaz.ol4-il)-propíl]-guanidin

a) Kiindulási anyag előállítása 2-Benz.oil-imino5-5-r(l -naftoxi)-metil]-oxazolidin- 10 /(52a) képletű vegyület/

2,17 g (20 mmól) 2-hidroxi-3-(l-naftoxi)-propil-amint és 3,17 g (10 mmól) N-benzoil-difenil-amino-karbonátot 5 órán át szobahőmérsékleten 20 ml metilén-kloridban keverünk. Ezután az oldószert 15 vákuumban ledesztilláljuk, és a visszamaradó anyagot acctonitrilből kikristályosítjuk.

Kitermelés: 2,32 g (67%). Op : 183 °C.

Elemanalízis a C21 H| g N2 03 képletű vegyületre: számított: C: 72,81. H: 5,24, N: 8,09%,

on mért: C: 72,72,11: 5,19, N: 8,28%,

'H-NMR adatok (CDC13, TMS belső standardként): 6= 4,07 (dd) 1H, 4,16 (dd) 1H, 4,35-4,5 (m) 2H, 5,28 (m) 1H, 6,81 (d) 1H, 7,3 -7,55 (m) 7H,

7,80 (m) IH, 8,14 (m) 1H, 8,26 (m) 2H, 9.6 (széles) I H. D2O-val cserélhető, ppm.

25

b) N-benzoil-N [2hidroxi-3-(1-naftoxi)-propil]-N"-(3-(imidaz<)14-il)-propi!-guanidin /(52b) képletű vegyület/

A 37. példa szerint járunk el. 1,73 g (5 mmól) 2- 30 -benzoil-imino-5-f( 1 -naftoxi)-metil]-oxa/olidinból kiindulva. Az eiuátumok bepárlása után visszamaradó olajos anyag vízzel való elkeverése után megszilárdul.

Kitermelés: 0,8 g (34%). Színtelen szilárd anyag, op,: 88 90 °C.

C27H29N503 (471,6).

35 MS (FAB-eljárás): m/z (rel. int. /%/): 472 (/M+H/ , 10), 44 (100).

1 H-NMR adatok (dé-DMSO, TMS belső standardként): 6= 1,85 (m) 2H, 2,60 (t) 2H, 3,37 (m) 2H, 3,57 (m) IH, 3,9-4,5 (m) 3H, 5,7 (széles) 1H, D2O-val 4Q cserélhető, 6,6- 8,4 (m) 14H, ppm.

53. p(ílda

N-f2-Hidroxi-3-(l-naftoxi-propil]-N'-[3-(imidazol-4-iI)-propil]-guanidin

45

Kiindulási anyagok előállítása

a) N-benzoil-N'~[2-hidroxi-3-(l -naftoxi)-propilj-tiokarbamid /(53a) képletű vegyület/

2,17 g (10 mmól) 2-Hidroxi-3-(l-naftoxi)-propil- 50 amint és 1,63 g (10 mmól) benzoil-izotiodanátot 120 ml kloroformban 60 perdg visszafolyatás mellett melegítünk. Ezután az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a visszamaradó anyagot éterrel kristályosítjuk, majd etanolbói átkristályosítjuk.

__ Kitermelés: 3,8 g (89%0, °P- 137 °C.

55 Elemanalízis C2iH20N2O3S (380,5) képletű vegyületre:

számított: C: 66,30, H: 5,30, N: 7,36%,

mért: C: 66,07, H: 5,16, N: 7,35%.

'H-NMR adatok (CDQ3, TMS belső standardqq ként): 6= 3,10 (d) IH, D2O-val cserélhető, 4,05 (m)

21