198024. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új imidazolil-alkil-guanidin származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 ként): 5= 0,88 (t) 311, 1,3-1,75 (ni) 2H, 1,88 (m) 2H, 2,30 (s) 311, 2,62 (d) 2H, 2,76 (t), 2H, 3,25 (m) 2H, 3,85 4,15 (in) 3H, 7,21 (s) !H, D2 O-val cserélhető, 7,42 (s) 1H, D20-val cserélhető, 7,52 (s) 1H, 7,62 (s) 1H, D2O-val cserélhető, 7,83 (széles) 2H, l)2 O-val cserélhető, 8,18 (széles) 1H, D2O-val cserélhető, 9,00 (s) 1H, 9,07 (s) 1fi, ppm. 47. példa (S)-(+)-N-[3-(Imi dazol 4 -il)-pro pil ] -N -| 1 - [(5 -me til-imidazol4 -il )-metil -t io] -2 -b utilj-guanidin Kiindulási anyagok előállítása a) (S)-(+)-N-ciano-N’-[3-(imidazol4-il)-propil]-N”-U -[(5-metil-imidazol4-il)-metil-tio]-2- -butilj-guanidin /(47a) kcpletű vegyület/ A 39. példa szerinf járunk el. Kiindulási anyagok. 1.81 g (5 minői) (S)-(+)-l-((5-metil-imidazol4-il)-metil-tio]-2-butil-amin x 2HBr, 1,19 g (5 mmól) N-ciano-difenil-imido-karbonát és 1,29 g (6,5 mmól) 3-{imidazol4-il)-propil-amin x 2HC1. Kitermelés: 1,08 g (58%). Olvadási tartomány: 55-95 °C. [a]p?= *66,5° ± 0,8° (c= 0,21, metanol). Elemanalízis a C)7H26N8S (374,5) képletű vegyületre: számított: C: 54,52, H: 7,00, N: 29,92%, mért: C: 54,79, H: 6,64. N: 29,88%. 'H-NMR adatok (d6-DMSO, H-D-csere D2O-val, TMS belső standardként): 5= 0,85 (t) 3H, 1,4-1,7 (m) 2H, ,182 (kvint) 2H, 2,14 (s) 3H, 2,5-2,75 (tn) 4H, 3,23 (t) 211, 3,68 (s) 211, 3,7-3,85 (m) 1H, 6.81 (s) 1H, 7,49 (s) 1H, 7,60 (s) 1H, ppm. b) (S)-(+)-N-[3-(lmidaz.ol4-iI)-propil]-N'-íl - -[(5-nietil-imidazol4-ir)-metil-tio]-2-butilj-buanidin /(47b) képletű vegyület/ A 39. példában leírtak szerint járunk el, 0,86 g (2,3 mmól) előzőleg előállított ciano-guanidinból kiindulva. A kapott termék 1,18 g higroszkópos habszerű anyag, amely ammónium-klorid és (SH+)-N-[3-(lmidazol4-il)-propil]-N’- í 1 -[(5-metil-imidazol4- -il)-metil-tio]-2-butil}-guanidin-trihidroklorid ekvimolári<! Icpveróke [a]|j = +29,4° ± 0,5° (c= 0,84, 95% (V/V) metanol). C,6Ti27N7Sx3Ha xNIl4a (512,4). lH NMR adatok. (d6-DMSO, TMS belső standardként): 5= 0,88 (t) 3H, 1,35-1,75 (m) 2H, 1,89 (in) 2H, 2,30 (s) 3H, 2,62 (d) 211, 2,77 (t) 2H, 3,27 (in) 2H, 3,85-4,2 (m) 3H, 7,24 (s) 1H, D2O-val cserélhető, 7,52 (s) 1H, 7,65 (s) IH, D2O-val cserélhető, 7,80 (széles) 2H, D2 O-val cserélhető, 8,18 (széles) 1H, D2O-val cserélhető, 9,00 (s) 1H, 9,08 (s) 1H, ppm. 48. példa N-[3-(lmidaz.ol4-il)-propil]-N'-(3-[(5-metil--imidazo!4-il)-metil-tio]-propilj-guanidin a) Kiindulási anyag előállítása N-Ciano-N’-(3-(imidazol4-il)-propil]-N”-Ö-[(5 -me til -i midazol 4-il)-metil -tioj-propilj-guanidinV(48a) képletű vegyület/ A 39. példánál leírtak szerint járunk el. Kiindulási anyagok: 1,74 g (5 mmól) 3-[(5-metil-imidazol4- il)-metil-tio]-propil-amin x 2HBr, 1,19 g (5 mmól) N-dano-difenil-imido-karbonát és 1,29 g (6,5 mmól) 3- (linidazol4-il)-propil-amin x 2110. Kitermelés: 0,97 g (52%) N-ciano-N’ [3-(imidazol-4- il)-propil]-N”- {3-[(5-metil-imidazol4-il)-metil-tio]propil}-guanidín x 0,25 etanol, olvadási tartomány: 50-70 °C. Elemanalízis a Ct6H24N8S x 0,25 C2H5OH 372,0) képletű vegyületre: számított; C: 53,27, H: 6,91, N: 30,12%, nért: C: 53,34, H: 7,07, N: 30,39%. 1 Il-NMR adatok (d6-DMSO, H-D-csere D2 O-val, IMS belső standardként): h~ 1,65—1,85 (m), 4H, 2,10 (s) 3H, 2,35-2,6 (m)4H, 3,1 -3,25 (t)2H, 3,25 -3,55 (t) 211, 3,59 (s) 2H, 6,76 (s) 1H, 7,38 (s) 1H, 7,51 (s) 1H, ppm. b) N-[3-(lmidazol4-il)-propil]-N’-{3-[(5-metil-imidazol4-il)-metil-tio]-propil)-guanidin /(48b) képletű vegyület/ A 39. példában leírtak szerint járunk el, 0,82 g (2,2 mmól) előzőleg előállított dano-guanidinból kiindulva. A kapott anyag 1,1 g higroszkópos habszerű anyag, amely ammóniumdriorid és N-[3-(lmidazol4- -il)-propil]-N’- ( 3-[(5-metil-imidazol4-il)-metil-tio]-propiß-guanidin-trihidroklorid ekvimoláris keveréke. C,5H25N7Sx 3HC1 x NH40(498,3). A bázist tripíkrát sóvá alakítjuk, op.: 113—115 °C (bomlik). Elemanalízis a Ci5H25N7S x 3C6H3N307 x x H20 (1040,8) képletű vegyületre: számított: C: 38,08, H: 3,49, N: 21,53%, mért: C: 37,97, H: 3,71, N: 21,72%. 1 H-NMR-adatok (d6-DMSO, csere D2 O-val, TMS belső standardként): 6= 1,6-2,0 (m) 4H, 2,26 (s) 311, 2,47 (t) 2H, 2,69 (t) 2H, 3,05-3,35 (m) 4H, 3,80 (s) 2H, 7,39 (s) 1H, 8,65 (s) 6H, 8,84 (s) 1H, 8,90 (s) 1H, ppm. 49. példa N-[2-(5-Mctil-imidazol4-il)-etil]-N’-[2-{(5- -metil-imidazol4-il)-metil-tio]-etil}-guanidin /(49) képletű vegyület/ (referencia példa) A 39. példában leírtak szerint járunk el, 0,69 g (2,00 mmól) N-dano-N’-[2-(5-metil-imidazol4 -il)- - -etil]-N”-{2-[(5-metil-imidazol4-il)-metil-tio]-etilj-guanidinból kiindulva. A kapott termék 0,97 g higroszkópos habszerű anyag, amely ammónium-klorid és N-[2-(5-metil-imidazol4-il)-etil]-N’- { 2-[(5-metil-imidazol 4-il)-metil-tio]-etil} -guanidin-trihidroklorid ekvimoláris keveréke. C, 4 Ha 3 N7 S x 3 HO x NHaO (484,3). A bázist tripikrát sóvá alakítjuk, op.: 161—164 °C (bomlik). 98.024 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 20
