198024. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új imidazolil-alkil-guanidin származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 198.024 -4-il)-propn]-N''- { 2-[(5-metil-imidazoI4-il)-metil-tio]-l-propil-}guanidin x 0,75 etanol, op.-tartomány: 65-100 °C. Elemanalízis a C16H24N„S x 0,75 C2H5OFÍ (395,0) képletű vegyületre: számított: C: 53,21, H: 7,27, N: 28,37%, mért:, C: 52,75, H: 6,81, N: 28,35%. 1 H-NMR-adatok (dé-DMSp. H-D-csere D2 O-val, TMS belső standardként): S= 1,17 (d) 31Í, 1,78 (kvint) 2H, 2,14 (s) 3H, 2,54 (t) 2H, 2,97 (m) 1H, 3,20 (t) 2H, 3,31- 3,48 (m) 211, 3,73 (kvart) 211, 6,82 (s) 1H, 7,48 (s) 1H, 7,61 (s) IFI, ppm. b) N-[3-(lmidazoI4-il)-propil]-N'-C2-[(5-metil-imidazol4-il)-metil-tio]-l -propil} guanidin /(39b) képletű vegyület/ 0,76 g (1,92 mmól) előzőek szerint előállított dano-guanidint 30 ml 18 százalékos sósavban 2 órán át melegítünk, majd vákuumban betöményítjük, a visszamaradó ó,96 g higroszkópos habszerű anyag ammónium-klorid és N-[3-(lmidazol4-il)-propil]-N'-f2-[(5-metil-imidazol4-il)-metil-tio]-2-propilj guanid in-trihidrokloridekvimoláris mennyisége. C15H25N7Sx 3HC1 x NII4CI (498,3). A bázis tripikrát sója: 1 74--175 °C (bomlik) olvad. Elemanalízis a Ci5H25N7S x 3C6H3N307 x 1120 (1040,8)képletű vegyületre: számított: C: 38,08, H: 3,49, N: 21,535?, mért: C: 38,30, H: 3,51, N: 21,47%. 1 H-NMR adatok (d6-DMSO, TMS belső standardként): ő= 1.23 (d) 3J. 1.88 (m) 2H, 2,30 (s) 311, 2,76 (t) 2H, 2,85-3,20 (m) 1H, 3.1-3,5 (m) 4H, 3,85- -4,15 (m) 2H, 7,18 (s) 1H, D2O-val cserélhető, 7,42 (s) 1H, D2O-val cserélhető, 7,52 (s) 111, 7,60 (s) D20-vaI cserélhető, 7,77 (s) 111, D2 O-val cserélhető, 8,00 (széles) 1H, D2O-val cserélhető, 8,23 (széles) 1H, D2 O-val cserélhető 9,00 (s) 1H, 9,08 (s) 1H, ppm. 40. példa (S)-(-)-N-[3-(lmidazol4-il)-propil]-N'-f2- -[(5-metil-imidazol4-il)-metil-tio]-l -propilj-guanidin a) Kiindulási anyagok előállítása S-(-)-N-Ciano-N'-[3-(imidazol4-il)-propil]-N\-{2-[(5-metil-imidazol4-il)-metil-tio]-propilj-guanidin /(40a) képletű vegyület/ A 39. példában leírtak szerint eljárva 1,74 g (5 mmól) (s)-(-)-2-[(5-metiI-imidazol4-il)-metil-tioj-propil-amin x 2HBr-ből, 1,19 g (5 mmól) N-ciano-difenil-imido-karbonátból és 1,29 g (6,5 mmól) 3- -(imidaz.ol4-il)-propil-amin x 2HCl-ből kiindulva 0,96 g (52%) (s)-(-)-N-dano-N’-[3-(lmidazol4-il)-propil]-N”- ( 2-[(5-metiI-imidazol4-íl)-metíl-tio]-l- 0,25 etanolt (olvadás tartomány: = —10,8 ± 0,4*/c= 0,26, metanol/) Elemanalízis a Cl6H24N8S x 0,25 C2H5OH (372,0) képletű vegyületre: számított: C: 53,27, H: 6,91, N: 30,12%, mért: C: 53,23, H: 6,72, N: 30,07%. ‘H-NMR adatok (d6-DMSO, H-D-csere D3O-val állítunk elő. TMS belső standardként): 5= 1,17 (d) 3H, 1,78 c (kvint) 2H, 2,13 (s) 3H, 2,53 (t) 2H, 2,95 (szext) 1H, D 3,18 (t) 2H, 3,30 3,45 (d) 211, 3,70 (kvat) 2H, 6,79 (s) 1 FI, 7,44 (s) 1H, 7,57 (s) 1 FF, ppm. b) (S)-( )-N-[3-(lmídazol4-iI)-propil]-N’-{2- -[(5-metií-imldazol4-il)-metil-tio]-l -propil]\ 0 -guanidin /(40b) képletű vegyület/ A 39. példa szerint járunk el, kiindulási anyag 0,82 g (2,2 mmól) ciano-guanidin, A termék 1,1 g higroszkópos habszerű anyag, amely amtuónlum-klorid és (S)-(-)-N-[3-(lmidazol4-il)-propil]-N’- (2- 15 -[(5-metiI-imidazol4-il)-metil-tio]-l-propil] -guanidin-trihidroklorid ekvimoláris keveréke. [ajfN - 1 7,7° ± 0.4° (c= 0,73, 95% (VjV0 metanol). C15H2SN7Sx3HC1 x NH4€1 (498,3) ' H NMR adatok (d6 DMSO, TMS belső standard- 20 ként): 6= 1,23 (d) 3H, 1,88 (in) 2H, 2,30 (s) 3H, 2,76 (t) 2H, 2,85 3,10 (m) 1H, 3,1 -3,5 (m) 4H, 3,85- 4,15 (kvart) 2H, 7,21 (s) IFI, D2Ö-val cserélhető, 7,42 (s) 1H, DjO val cserélhető, 7,52 (s) 1H, 7,62 (s) 1H, D2O-val cserélhető, 7,77 (s) 1H, D2O-val cserélhető, 8,00 (széles) IFF, D2O-val cserélhető, 8,24 (széles) 1H, D2O val cserélhető, 9,01 (s) 1H, 9,08 (s) 1H, ppm. 41. példa 30 (R)-(+)-N-f3-(lmídazoI4-il)-propilj-N’-{2--[(5 -me til -i midazol 4 -il)-me til -tio] -1 -pro pil] - -guanidin a) Kiindulási anyag előállítása (RX*) N-dano-N'-[3-(imidazol4-iI)-propil]- 35 -N”-(2 F(5-metil-imidazol4-il)-metil-tio]-l-propilj-guanidin /(41a) képletű vegyület/ A 39. példa szerint eljárva 1,74 g (5 mmól) (R)-(+)-2-[(5-metil-imidazol4-il)-metil-tio]-propil-amin x An x 2HBr-ből, 1,19 g (5 mmól) N-dano-difenil-imido-TM -karbonátból és 1,29 g (6,5 mmól) 3-(imidazol4ilV -propil-amin x 2HCl-ből kiindulva 0,77 g (41%) (R)-(+)-N-ciano-N,-[3-(imidazol4-il)-propil] N"- { 2-[(5- -metil-imidaz.ol-4-il)-metil-tio)l-propil } -guanidin x x 0,25 etanolt állítunk elő. Olvadási tartomány: 4 ; 50 100 °C. [a]f.°= +10,5° ± 0,7 0 (c= 0,17, metanol) Elemanalízis a CJ6H24NgS x 0,25 C2H5OH (372,0) képletű vegyületre: számított: C: 53.27, H: 6,91, N: 30,12%, mért: C: 52,91, H: 6,56, N: 29,78%. 50 1 H-NMR adatok (d6-DMSO, H-D-csere D2 O-val, TMS belső standardként): 6= 1,13 (d) 3H, 1,76 (kvint) 2H, 2,11 (s) 3H, 2,4-2,6 (t) 2H, 2,85-3,30 (m) 3H, 3,30-3,55 (m) 2H, 3,67 (kvart) 2H, 6,74 (s) 1H, 7,41 (s) 1H, 7,53 (s) 1H, ppm. 55 b) (R)-(+)-N-[3-{lmidazol4-il)-profál]-N'-{2--[ (5 -metil -i midazol 4-il)-me til -tio] -1 -propil}-guanidin /(41b) képletű vegyület/ A 39. példában leírtak szerint 0,63 g (1,7 mmól) előzőleg előállított dano-guanidinból kiindulva 0,85 g higroszkópos habszerű terméket nyerünk, 17
