198024. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új imidazolil-alkil-guanidin származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 amely ammónium-klorid és (R)-(*)-N [3-(linidazoM- 41)-pronil}-N’- ( 2 [(5-metil-imidazol4-il)-metil-tio]-l-propil) guanídin-trihidroklorid ekvimoláris elegye. [<*]$= -17,3 ° ± 0,7 ° (c= 0,45; 95%, (V/V) metanol). Ci,HJ5N7Sx 3HCI x NH4C1 (498,3). 1H-NMR adatok (d6-DMSO, TMS belső standardként): 6= 1 ,'23 (d) 3H,1,88 (m) 2H, 2,30 (s) 3H, 2,76 (t) 2H, 2,85-3,05 (m)4H, 3,85 -4,15 (kvart) 2H, 7,18(s) 1H, DjO-val cserélhető, 7,39 (s) 1H, DjO-val cserélhető, 7,52 (s) 1H, 7,59 (s) 1H, D,0-val cserélhető, 7,76 (s) 1H, D2O-val cserélhető, 7,98 (széles) 1H, D2 O-val cserélhető, 8,22 (széles) 1H, D2 O-val cserélhető, 9,00 (s) 1H, 9,07 (s) 1H, ppm 42. példa N-[3-(lmídazol4-il)-propil|-N’-{l -[(5-metil- 4midazol4-il)-metil-tio]-2-propil}-guanidin a) Kiindulási anyag előállítása N-Ciano-N’-J 3-(imidazol 4 41 )-propil ]-N'.- jl - {(5-metil-imidazol4-il)-metil-tio]-2-propil)-guanidin /(42a) képlctű vegyület/ A 39. példa szerint járunk el. Kiindulási anyagok: 1,74 g (5 mmól) l-[(5-metiI-imidazol441)-metil-tio)-2-propil-amin x 2HBr, 1,19 g (5 mmól) N-dano-difenil-imido-karbonát és 1,29 g (6,5 mmól) 3-(imidazol4-il)-propil-amin x 2HCI Kitermelés: 0,98 g (50%) N-dano-N'-|3-(imidazol- 4-il)-propil]-N’'- { 2-[(5-metil4midazol4-il)-metil-tio]-2-propilj-guanidin x 0,75 etanol, olvadási tartomány: 60-100 °C. Elemanalízis a C16H24NgS x 1,75 C2HsOH (395,0) képletű vegyilletre: számított: C: 53,21, H: 7,27, N: 28,37%, mért: C. 52,91, H: 6,92, N: 28,30%. ’H-NMR adatok (d6-DMSO, H-D-csere D2O-val, TMS belső standardként): 6= 1,17 (d) 3H, 1,80 (kvint) 2H, 2,12 (s) 3H, 2,5-2,7 (m) 4H, 3,20 (t) 2H, 3,66 (s) 2H, 3,85-4,05 (m) IH, 6,82 (s) 1H, 7,50 (8) 1H, 7,62 (s) 1H, ppm. b) N-[3-(lmidazol4-il)-propil]-N’-Ü -[(5-metil- 4 mi da zol 4 41 )-me til-tio]-2-pro pilj-guan i din /(42b) képletű vegyidet/ A 39. példa szerint járunk el, 0,84 g (2,1 mmól) előzőleg előállított, dano-guanidinból kiindulva. A kapott anyag 1,05 g higroszkópos habszerű termék, amely ammónium-klorid és N-[3-(imida7jol4- -il)-pronil]-N'- (l-[(5-metil-imidazol441)-metil-tio]-2- -propüj-guanidin-trihidroklorid ekvimoláris keveréke. ,C,, Hj 5 N7S x 3 HO x NH4CI (498,3) ‘H-NMR adatok (da-DMS0, TMS belső standardként): 50,19 (d) 3H, 1,88 (m) 2H, 2,31 (s) 3H, 2,64 (d) 2H, 2,76 (t) 2H, 3,1-3,4 (m) 2H, 3,96 (s) 2H, 4,1-4,3 (m) 1H, 7,21 (s) 1H, l)20-val cserélhető, 7,42 (s) 1H, D2O-val cserélhető, 7,53 (s) 1H, 7,63 (s) 1H, DjO-val cserélhető, 7,73 (s) 1H, D2O-val cserélhető, 7,95 (széles) 1H, DJ O-val cserélhető, 8,15 (széles) 1H, D2O-val cserélhető, 9,00 (s) 1H, 9,07 (s) 1H, ppm. 43. példa (R)-(— )-N-[ 3 -(1 mi dazol 4 41 )-pro pil-N’-{l-l(S■ me til 4 midazol 4 4l)-metŰ -tio ] -2 -pro pitj-guanídin a) Kiindulási anyag előállítása (RH->N-dano-N’-[3-(imidazol441)-propil]-N"'-fi -l(5-metil4midazol441)-metil tioj-2- -propilj-guanidín /(43a) képletű vegyület/ A 39. példa szerint járunk el. Kiindulási anyagok: 1 74 g (5 mmól) (R)-(-)-l-((5-metil4midazol441)-rteUl-tioJ-2-propil-amln x 2HBr, 1,19 g (5 mmól)N-ciano-difenil-imido-karbonát és 1,29 g (6,5 mmól) 3 (imidazol4-il)-propil-amin x 2 HQ. Kitermelés: 1.01 g (56%). Op.: 50-95 °C. [a][j* 84,0 0 ± 1,5° (c= 0,13, metanol). Elemanalízis a Ci6H24NgS képletű vegyületre (360,5): számított: C: 53,31, H: 6.71, N: 31,08%, mért: C: 53,16, H: 6,58, N: 31,16%. 'H-NMR adatok (d6-DMSO, H-D-csere D2O-val, TMS belső standardként): 5= 1,17 (d) 3H, 1,80 (kvint) 2H, 2,13 (s) 3H, 2,5-2,7 (m) 4H, 3,20 (t) 2H, 3,66 (s) 2H, 3,85-4,20 (m) 1H, 6,80 (s) 1H, 7,47 (s) 1H, 7,68 (s) 1H, ppm. b) (R)-(-)-N-[3-(lmidazol4-il)-propil]-N'-?l - -{(5-meti!-imidazol44l)-meti)-tio]-2-propilj-guanidin /(43b) képletű vegyidet/ A 39. példa szerint járunk el, kiindulási anyagként 0,76 g (2,1 mmól) előzőekben előállított dano-guanidint használva. A kapott termék 1,05 g higroszkópos habszerű anyag, amely ammónium-klorid és (R)-(- >N-|3-(lmidazo!4-il)-propil]-N’- {l-[(5-metil4midazoI441)-metil-tio]-2-propil j -guanídin-trihidroklorid ekvimoláris keveréke. Ia]|j0= -33,6° ± 0,7° (c= 0,67, 95% (V/V) metanol). C, j H2 * N7S x 3HCI x NH4CI (498,3). ’H-NMR adatok (d6-DMSO, TMS belső standardként). 6= 1,19 (d) 3H, 1,89 (m) 2H, 2,32 (s) 3H, 2,64 (d) 2H, 2,77 (t) 2H, 3,1-3,4 (m) 2H, 3,97 (s) 2H, 4,0 -4,3 (s) 1H, D2O-val cserélhető, 7,53 (s) 1H, 7,64 (s) 1H, D2 O-val cserélhető, 7,74 (s) 1H, D2 O-val cserélhető, 7,93 (széles) 1H, D2O-val cserélhető, 8,18 (széles) 1H, D2O-val cserélhető, 9,00 (s) 1H, 9,08 (s) 1H,ppm. 44. példa (S)-(*)-N-[3-(lmidazol4-il)-propil]-N’-{l-[(5-metil-imidazol44l)-metil-tio]-2-propilj-guanidin a) Kiindulási anyag előállítása (S)-(+)-N-dano-N'-(3-(imidazol441)-propil]-N”-0- -l(5-metil-imidazol441)-metil-tioJ-2-propil}-guanidin /(44a) képletű vegyület/ A 39. példában leírtak szerint járunk el. Kiindulási anyagok: 1,74 g (5 mmól) (S)-(+)-l-{(5-metU-imidazol4-il)-metil-tio]-2-propil-amin x 2HBr, 1,19 g 198.024 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 18
