198024. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új imidazolil-alkil-guanidin származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 zalékos sósavban 5 órán át visszafolyatás mellett melegítünk. A reakcióelegy feldolgozását a 4. példa szerint végezzük. A kapott termék a cím szerinti vegyület hidrokloridja, hígroszkópos amorf szilárd anyag formájában, mennyisége 0,35 g (94%). Ci6H23N50 x 2HC! (374,3) Móltömeg: 301 (FAB MS). 1 H-NMR adatok (d6-DMSO, TMS belső standardként): 6= 1,95 (m) 4H, 2,75 (t) 2H, 2,95-3,6 (m) 4H, 4,05 (t) 2H, 6,7-7,5 (m) 6H, 7,5-8,2 (m) 4H, Dj O-val cserélhető, 9,00 (d) 1H. ppm. 37. példa N-Benzoil-N’-(2-hidroxi-3-fenoxi-propil)-N”-[3-(imidazol4-il)-propil]-guanidin a) Kiindulási vegyületek előállítása 2-Benzoil-imino-5-fenoxi-metil-oxazolidin /(37a) képletű vegyidet/ A eljárás 1.67 g (10 mmól) 2-liídroxi-3-fenoxi-propil-amint és 3,17 g (10 mmól) N-benzoil-difenil-imido-karbonátot 5 órán keresztül szobahőmérsékleten 20 ml metilén-kloridban keverünk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a visszamaradó anyagot acetonitrilből kikristályosítjuk. Kitermelés: 1,8 g (61%), op.: 142 °C. B eljárás 1.67 g (10 mmól) 2-hidroxi-3-fenoxi-propil-amint 10 ml metilén-kloridban 0-10 °C hőmérsékleten 20 ml metilén-kloridban oldott 2,02 g (10 mmól) benzoil-izocianid-dikloridhoz csepegtetjük, majd a kapott reakdóelegyhez 1,5 ml trietil-aminból és 10 ml metilén-kloridból álló keveréket adagolunk, és 30 percig keverjük. Ezután a képződő trietil-ammónium-kloridot vizes mosással eltávolítjuk, a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A visszamaradó anyagot metanolból átkristályosítva 2,5 g (84%) színtelen kristályos anyagot nyerünk, op.: 144 °C. Elemanalízis a Ci7H16N203 (296,3) képletű vegyületre: számított: C: 68,91, H: 5,44, N: 9,45%, mért: C: 68,62, H: 5,40, N: 9,59%. MS: m/z (rel. int. /%/): 296 (M\ 17), 105 (23), 85 (93), 83 (100), 58 (75). r H-NMR adatok (CDG3, TMS belső standardként): 5= 3,95 (dd) 1H, 4,07 (dd) 1H, 4,25 (d) 2H, 5,11 (m) 1H, 6,91 (m) 2H, 7,03 (m) 1H, 7,2-7,6 (m) 5H, 8,24 (m) 2H, 9,55 (széles), 1H, D2O-val cserélhető., ppm. b) N-Benzoil-N’-(2-hidroxi-3-fenoxi-propil)-N”-[3-(imidazol-4-il )-pro pil ]-guan idin /(37b) képletű vegyidet/ 1,48 g (5 mmól) 2-Benzoíl-imino-5-fenoxi-metil-oxazolidint és 0,69 g (5,5 mmól) 3-(imidazol-4-il)-propilamint 40 ml acetonitrilből és 10 ml acetonitrilből álló elegyben 8 órán át visszafolyat ás mellett melegítünk, majd a reakcióelegyet vákuumban betöményítjük, és a kapott terméket preparatív rétegkromatográfiával (Kieselgel 60 PFI54 gipsztartalmú, futtatószer: kloroform/metanol, 98+2, ammóniaatmoszféra) választjuk el. Acetonitrilből való kristályosítás után 0,8 g (38%) színtelen kristályos anyagot nyerünk, op.: 129 °C. Elemanalízis a C23H27N503 képletű vegyületre: számított: C: 65,54, H: 6,46, N: 16,62%, mért: C: 65,36, H: 6,52, N: 16,41%. 1 H-NMR adatok (d6-DMSO, TMS belső standardként): 5= 1,96 (m) 2H, 2,4-2,8 (m) 2H, 3,0-3,7 (ml 4H, 3,7-4,2 (m) 2H, 7,6-6,7 (m) 10H, 8,10 (m) 2H, ppm. 38. példa N-(2-Hidroxi-3-fenoxi-propil)-N’-[3- -(imidazol-4-il)-propdl]-guanidin /(38) képletű vegyidet/ dihidrokloridja 0,5 g (1,2 mmól) N-benzoil-N’-{2ihidroxi-3-fenoxi-propil)-N”-[3-(imidazol-4-il)-propil]-guanidint 30 ml 20 százalékos sósavban 6 órán át visszafolyatás mellett melegítünk, majd a reakcióelegyet a 4. példánál leírtak szerint dolgozzuk fel. A dihidrokloridot i zo pro pil-alkohol/a ce ton elegyből kikristályosítva színtelen kristályos anyagot nyerünk, mennyisége 0,45 g (96%), op.: 165-166 ^C. Molekulatömeg: 317 (FAB- MS). F.U manalízis a Ci6H23N502 x 2HG (390,3) képletű vegyületre: számított: C: 49,24, H: 6,46, N: 17,94%, mért: C: 48,73, H: 6,64, N: 17,60%. 1 H-NMR-adatok (d6-DMSO, H-D-csere CF3COOD-val, TMS belső standardként): 6= 1,85 (m) 2H, 2,73 (t) 211, 3,20 (t) 2H, 3,35 (m)2H, 3,95 (m) 3H, 6,7-7,5 (m) 6H, 8,93 (d) 1H, ppm. 39. példa N-[ 3-(Imidazol 4-il)-pro pil]-N’-(2 -[ (5 -metil-r mi dazol 4 -ti )-me til -tio] -1 -pro pil)-guanidin a) Kündulási anyag előállítása N-Ciano-N'-[3-(imrdazol4-il)-propü]-N,‘42- -[(5 -nrc til -i mi dazol 4-il )-metd -tio]-l -propil] - -guanidin /(39a) képletű vegyidet/ 1,74 g (5 mmól) 2-[(5-metil-imidazol4-il)-metil-tio]-propil-amin x 2HBr-ból vízmentes etanol jelenlétében nátrium-metanoláttal a szabad bázist felszabadítjuk, a kiváló nátrium-halogenidet elválasztjuk, és hozzáadunk 1,19 g (5 mmól) N-dano-difenil-imido-karbonátot. 1 órás keverés után (szobahőmérsékleten) a reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk, a visszamaradó anyagot 30 ml vízmentes piridinben melegen oldjuk, és hozzáadunk 0,81 g (6,5 mmól) 3-(lmidazoÍ4ál)-propil-amint — 1,29 g (6,5 mmól) dihidroklorididból előállítva - és 2 órán át visszafolyatás mellett melegítjük. Ezután vákuumban szárazra pároljuk, és a terméket oszlopkromatográfrával (bázikus alumíniumoxid, eluálószer: metano!os kloroform, koncentrációja 1,5 térfogat% ~ 2,75 térfogat% között folyamatosan változik), választjuk el. Az eluátumok betöményítése után a termék vízmentes éter/vízmentes etanol eleggyel való elkeverés hatására válik ki, ezt a terméket vákuumban szárítjuk. Mennyisége 0,9 g (46%), N-dano-N’-[3-(imldazol-198.024 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 16
