198024. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új imidazolil-alkil-guanidin származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 33. példa N-f3-[2-(3,4,5,6-Tetrahidro-pärimidin-2(l H)- 41idén-amino)-tiazol4-il]-propil]-N’-[3-(imid-azol4-il)-propil]-guanidin /(33) képletű vegyület/ trihidrokloridja 0,9 g (1,8 mmól) N-benzoil-N’43-[2-(3,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-2(lH)-ilidén-amino)-tiazol4-il]-propil} -N”-[3-(imidazQl4-il)-propü]-guanidint 30 ml 20 százalékos sósavval 5 órán át visszafolyatás mellett melegítünk, majd a reakdóelegye a 4. példában leírtak szerint feldolgozzuk. Ily módon 0,65 g (93%) trihidrokloridot nyerünk higroszkópos, amorf szilárd anyag formájában. C,7H27N*S x 3HC1 (498,9). Móltömeg 389 (FAB-MS). 1 H-NMR-adatok (d6-DMS0, H-D-csere CR3COOD-val, TMS belső standardként): 6= 1,55— -2,3 (m) 6H, 2,5-3,0 (m) 4H, 3,0-3,7 (m) 8H, 6,87 (s) 1H, 7,43 (m) 1H, 9,03 (d) 1H, ppm. 34. példa N-Benzoil-N'-[2-[(2-(diamino-metilén-amino)-tÍazol4-il)-metil-tioj-eti!j-N"-(3-(imidazol-4-il)-propilj-guanidin a) Kiindulási anyag előállítása N-Benzoil-N’-{2-[(2-(diammo-metilén-amino)-tiazol4-il)-meti!-tio]-etilj-0-fenil-izokarbamid /(34) képlctű vegyület/ 1,15 g (5 mmól) 2-[(2-(Diamino-metilén-aminoV -tiazol4-il)-metil-tio]-etil-amint és 1,59 g (5 mmól) N-benzoil-difenil-imido-karbonátot 3 órán át szobahőmérsékleten 40 ml acetonitrilben keverünk, a kiváló színtelen szilárd anyagot, amely kromatográfiásan tiszta, közvetlenül felhasználhatjuk a további reakcióban. Kitermelés: 1,9 g (84%), amely anyagot etanol/ /víz elegyből átkristályosítva színtelen anyagot nyerünk. Op.. 135 °C Hemanalízis a C2iH22N602S2 (454,6) képle tű vegyületre: számított: C: 55,49, H: 4,88, N: 18,49%, mért: C: 55,24, H: 4,97, N: 18,47%. 1 H-NMR adatok (d6-DMSO, TMS belső standardként): 5= 2,80 (t) 2H, 3,65 (s) 2H, 3,67 (m) 2H, 6,47 (s) 1H, 6,77 (s, széles) 4H, D2O-val cserélhető, 7,0- -7,6 (m) 8H, 7,75 (m) 2H, 10,0 (t) 1H, D2 O-val cserélhető, ppm. b) N-Benzoil-N’-[ 2-[(2-diamino-metilén-amino)-tiazol4-il)-metil-tio']-etil} -N”-[3-(imidazol4-il)-propíl]-guanidín /(34b) képletű vegyület/ 1,0 g (2,2 mmól) N-benzoil-N’-{2-[(2-diamino-metilén amino)-tiazol4-il)-metil-tio]-etil} -O-fenil-izokarbamidot 0,35 g (2 8 mmól) 3-(inudazol4-il)-propil-aminnal 30 ml acetonitrilben 3 órán át visszafolyatás mellett elegyítünk, a reakdóterméket preparatív rétegkromatográfiával (Kieselgél 60 PF254 gipsztartalmú; futtatószer. etil-acetát/nietanol, ammónia 95:5) választjuk el. A terméket etanol/víz elegyből kikristályosítva 0,28 g (26%) színtelen kristályos anyagot nyerünk, op : 133-134 °C. C2iH27N,SaO (485,6) móltömeg: 485 (FAB-MS). ‘H-NMR adatok (d6-DMSO, H-D-csere DaO- vel, TMS belső standardként): 5= 1,87 (m) 2H, 2,3-2,95 (m) 4H, 3,0-3,95 (m) 4H, 3,65 (s) 2H, 6 43 (s) 1H, 6,77 (s) 1H, 7,1-7,7 (m) 4H, 8,05 (m) 2H, ppm. 35. példa N-BenzoiI-N’-[3-(imidazol4-il)-propil]-N”-{3--fenoxi-propilj-guanidin a) Kiindulási anyag előállítása N-Bcnzoil-N’ (3 feno.\i-propil)0-feniJ-izokarb-amid /(35a) képletű vegyület/ 1,0 g (6,6 mmól) 3-fenoxy-propil-amint és 2,09 g (6,6 mmól) N-benzoil-difenil-imido-karbonátot 15 l«rcen át szobahőmérsékleten 30 ml éterben keverünk. Ezután a reakdóelegyet vákuumban betörnényítjük, amikor a reakciótermék részben kiválik. E termékből 0,2 g-ot analitikai célokra félreteszünk, a többi anyagot a következő lépésben használjuk fel. \ cím szerinti termék éterből színtelen kristályos ínyag formájában válik ki, op.: 75 °C. Llemanalízis a C23H22N203 (374,4) képletű vegyületre: számított. C: 73,78, H: 5,92, N: 7,48%, mért: C: 73.63, H. 5,85, N: 7,44%. ‘H-NMR adatok (d6-DMSO, TMS belső standardként). fi-- 2,13 (m) 2H, 3,70 (dt) 2H, 4,10 (t) 2H, 6,7-7,65 (m) 13H, 7,78 (m) 2H, 10,07 (t)JH, D20- val cserélhető, ppm. b) N BenzoiI-N’-(3-(imidazol44l)-propil]-N”-(3- -fenoxi-propil-guanidin /(35b) képletű vegyület/ Az előző lépésben nyert, 6,1 mmól N-benzoil-N’-(3-fenoxi-propil)-0-fenil-izokarbamidot tartalmazó oldatot vákuumban betöményítjük, a visszamaradó anyagot acetonitrilben oldjuk, majd hozzáadunk 0,8 g (6,4 mmól) 3-(imidazo!-4-il)-propil-amint, és 3 órán át visszafolyatás mellett melegítjük. Ezután a reakcióelegyet vákuumban betöményítjük, a visszamaradó anyagot hígított sósavban felvesszük, a vizes oldatot háromszor éterrel extraháljuk, majd nátrium-hidroxid dal meglúgosítjuk és a vizes fázisból a reakdóterpiéket meülén-kloriddal kiextraháljuk. Az extraktumokát betöményítjük, és etil-acetáttal kristályosítjuk. Ily módon 0,95 g (38%) színtelen szilárd anyagot nyerünk, amely etanol/víz elegyből átkristályosftva 149 °C hőmérsékleten olvad. Elemanalízis a C23H27N502 (405,5) képletű vegyületre számított: C: 68,13, H: 6,71, N: 17,27%, mért. C: 68,17, H: 6,83, N: 17,11%. ‘H-NMR adatok (d6-DMSO, TMS belső standardként): 6= 1,75-2,30 (m) 4H, 2,35-2,8 (m) 2H, 3,0- -3,75 (m) 4H, 4,07 (t) 2H, 6,7-7,6 (m) 10H, 8,08 (m) 2H, ppm. 36. példa N-[3-(ImidazoI-4-il)-propÜ]-N’-(3-fenoxi-propil)-guanidin /(36) képletű vegyület/ 0,53 g fi mmól) N-benzoil-N’-[3-(irmdazol-4-Ü)-prO{»IJ-N”-(3-fenoxi-propil)-guanidint 30 ml 20 szá198.024 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 15
