198024. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új imidazolil-alkil-guanidin származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 (977t) higroszkópos szilárd anyagot nyerünk. CnHjiNsSj x 3HG (531,0). MS: m/z (rel. int. /%/): 421 (M\ 3), 195 (100), 10 (35), 95 (17), 81 (52), 59 (28). r H-NMR adatok (d6-DMS0, csere CF3COOD-val, TMS belső standardként): 5= 1,6-2,25 (m) 4H, 2,4- -3,0 (m) 4H, 3,05-3,8 (nt) 8H, 3,87 (s) 2H, 7,17 (s) 1H, 7,48 (m) 1H, 9,07 (d) 1H, ppm. 32. példa f* N-Benzoil-N’-{3-^2-(3,4,5,6-tetrahidro-piri tnidin-2(lH)-iiidén-amino)-tiazol44l]-propüj-N”-[3- -(imidazol44l)-propil]-guanidin Kiindulási anyagok előállítása a) N-{3-[2-(3,4,5,6-Tetrahidro-pirimidin-2(lH)41idén-amino)-tiazol4-il]-propil}-ftálinűd 1(32) képletű vegyidet/ 4,75 g (30 mmól) (3,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-2(lH)-ilidén)-tiokarbamidot és 9,3 g (30 mmól) N-(5-bróm4-oxo-pentil)-ftálimidet 150 ml aoetonban 5 órán át szobahőmérsékleten keverünk, a kiváló szilárd anyagot leszívatjuk, acetonnal mossuk és etanol/ /víz elegyéből átkristályosítjuk. Uy módon 123 g (91%) színtelen kristályos anyagot nyerünk, op.: 244 °C. Elemanalízis a C|8H19N502S x HBr (450,4) képletű vegyületre: számított: C: 48,00, H: 4,48, N: 15.55%, mért: C: 47,74, H: 4,44, N: 15,73%. MS: m/z (rel. int. /%/): 369 (M+, 36), 290 (30), 196(100), 160(7), 125(13). 'H-NMR adatok (d6-DMSO, TMS belső standardként):«» 1,65-2,25 (m) 4H, 2,65 (t) 2H, 3,43 (m) 4H, 3,63 (t) 2H, 6,83 (s) 1H, 7,83 (m) 4H, 8,85 (széles) 2H, D2 O-val cserélhető, 11,5 (széles) 1H, D2 O-val cserélhető, ppm. b) 3-[2-(3,4,5,6-Tetrahidro-pirimidin-2(l H)-i)idén-amino)-tiazol4-il]-propil-amin /(32b) képletű vegyület/ 9,0 g (20 mmól) N-{3-[2<3,4,5,6-tetrahidro-2(lH> -ilidén -amino)-tiazo14-il]-propil^-ftálimidet 2 ml hidrazin-hidráttal 4 órán át 150 mletanolban visszafolyatás mellett melegítünk, majd a reakdóelegyet betöményítjük, a visszamaradó anyagot 150 ml 20%-os sósavban további 1 órán át visszafolyatás mellett melegítjük, majd hűtőszekrénybe tesszük, és a kiváló ftálsav-hidrazidot leszűrjük. A szűrletet vákuumban betöményítjük, nátronlúggal meglúgosítjuk, és háromszor metUén-kloriddal extraháljuk. Azextraktumokat egyesítjük, vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, vákuumban betöményitjük, és a visszamaradó anyagot acetonból kikristályositjuk. By módon 4(2 g (88%) 3-[2-(3,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-2(lH-ilidén-amino)-tiazol4-il]-propil-amint nyerünk, melynek olvadáspontja 116 °C. Bemanalízis a C,oHn,NsS(2393) képletű vegyületre: számított: C: 50,18, H: 7,16, N: 29,26%, mért: C: 49,73, H: 7,22, N: 29,06%. MS: m/z (rel. int. /%/): 239 (M+, 24), 290 (66), 196 (100), 125(26). 1 H-NMR-adatok: (CDC13, TMS belső standardként): 6= 1,23 (széles) 2H, d2 O-val cserélhető, 1,5--2,15 (m) 4H, 2,35-292 (m) 4H, 3,43 (t)4H,6,03 (s), 1H, 8,45 (széles) 2H, O-val cserélhető, ppm. A vegyidet hidroklorid-sója etanolból való átkristályosítás után 259-260 °C hőmérsékleten olvad. Elemanalízis a C^H^NsS x 2HQ (3123)képletű vegyületre: számított: C: 38,46, H: 6,13, N: 22,43%, mért: C: 38,75, H: 638, N: 22,04%. 1 H-NMR adatok (d6-DMSO,H-D-csere CF3COOD- val, TMS belső standardként): 6 1,93 (m) 4H, 2,45—- 3,05 (m)4H, 3,47 (t)4H, 6,88 (s) 1H, ppm. c) N-Benzoil-N’-{3-{2-(3,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-2(1 H)-ilidén-amino)-tiazol441]-propil} -O-fenil-izokarbamid /(32c) képletű vegyület/ 1,2 g (5 mmól) 3-[2-(3,4,5,6-tetrahidro-plrimldin-2(lH)-ilidén)-amino-tiazol441]-propil-amint 10 ml metilén-kloridban oldunk, hozzáadunk 1,59 g (5 mmól) N-benzoil-difenil4mido-karbonátot 20 ml metilén-kloridban oldva, majd a reakdóelegyet 15 percen át szobahőmérsékleten keverjük, és vákuumban betöményitjük. A visszamaradó anyagot acetonitrilben elkeverve kristályosítjuk, ily módon 2(2 g (95%) színtelen kristályos anyagot nyerünk, amely acetonitrilből való átkristályosítás után 165—167 °C hőmérsékleten olvad. Elemanalízis a C24H26N602S (462,6) képletű vegyületre: számított: C: 62,32, H: 5,67, N: 18,17%, mért: C: 62,30, H: 5,65, N: 18,24%. 'H-NMR adatok (CDQ3, TMS belső standardként): «= 1,65-2,35 (m) 4H, 2,70 (t) 2H, 3,15—- 3,75 (m) 6H, 6,13 (s) 1H, 6,95-7,55 (m)8H,7,90 (tn) 4H, 2H D2O-val cserélhető, 10,3 (t) 1H, DaO-val cserélhető, ppm. N-Benzoil-N’-Ö [2-(3,4,5,6-tetrahidro-pirimidinél H)-ilidén-amino)-tiazol44l]-propil}-N”-[3-(imidazol441)-propil]-guaniain |(32d) képletű vegyület/ 2,1 g (4,5 mmól) N-benzoil-N’-{3-[2-(3,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-2(lH)-ilidén-amino)-tiazol-441]-propil] -O-fenil-izokarbamidot és 0,6 g (4,8 mmól) 3-(imidazol-441)-propil-amint 30 ml acetonitrilbeh 3 órán át visszafolyatás mellett melegítünk, majd a reakdóelegyet vákuumban betöményitjük, a visszamaradó anyagot preparatív rétegkromatográfiával (Kieselgél 60 PF2!4 gipsztartalmú, futtatószer: etil-acetát/metanol/ammónia, 94:6) választjuk el. Az eluátumot vákuumban betöményitjük, az olajos anya-Íjot etanolban felvesszük és víz hozzáadásával kristáyosítjuk. Ily módon 1,3 g (59%) színtelen szilárd anyagot nyerünk, op.: 158-159 °C. Bemanalízis a C24H3iN9OS (493,6) képletű vegyületre: számított: C: 58,40, H: 633, N: 25,54%, mért: C: 58,23, H: 6,34, N: 25,47%. 'H-NMR-adatok (CDQ3, TMS belső standardként): 5= 1,5-2,35 (m) 6H, 2,68 9m)4H, 3,05-3,65 (m) 8H, 6,13 (s) 1H, 6,74 (s) 1H, 7,05-7,55 (m)4H, 7,75 (széles) 2H, D2O-val cserélhető, 8,18 (m) 2H, 9,0 (széles) 1H, D2 O-val cserélhető, ppm. 198.024 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 14
