198024. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új imidazolil-alkil-guanidin származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 ‘H NMR adatok (d6-DMS0, TMS belső standardként): 5= 1,85 (m) 2H, 2,23 (s) 6H, 2,35-2,95 (m) 4H, 2,95-3,75 (m)4H, 3,67 (s) 2H, 3,85 (s) 2H, 6,76 (s) 1H, 7,15-7,65 (m) 5H, 8,06 (m) 2H, ppm. 29. példa N-£2-[(2-Dimetil-amino-mctil-tiazol4-il)-metiI-tio]-etil}-N'-[3-(imidazol4-il)-propil]-guanidin 1(29) képletű vegyület/ 0,32 g (0,66 mmól) N-Benzoil-N’-{2-[(2-dimetil-amino-nietil-tiazol4-il)-metil-tio]-etil}-N”-[3-(imidazo!4-il)-propiI]-guanidint (28. példa) 45 ml 20 százalékos sósavval 7 órán át visszafolyatás mellett melegítünk, majd a kapott reakcióterméket a 4. példa szerint választjuk el. A kapott habszerű anyagot vízmentes acetonnal elkeverjük, leszívatjuk, vákuumban szárítjuk, Ily módon 0,21 g (60%) higroszkópos szilárd anyagot nyerünk. C16H27N7S2 x4HC1 (527,4). MS: ni/z (rel. int. /%/): 381 (M\ 7), 154 (21), 109 (100), 95 (47), 81 (55), 59(41). 1 H-NMR adatok (d6-DMSO, TMS belső standardként): 6= 1,87 (m) 2H, 2,4-2,9 (m) 4H, 2,82 (s) 6H, 2,95-3,75 (m) 4H, 3,97 (s) 2H, 4,70 (s) 2H, 7,50 (m) 1H, 7,72 (s, széles) 2H, D2O-val cserélhető, 7,82 (s) 1H, 8,05 (m) 1H, D2O-val cserélhető, 8,22 (m) 1H, D2 O-val cserélhető, 9,03 (d) 1H, ppm. 30. példa N-Benzoil-N’-|2-[(2-(3,4,5,6-tetrahidro*pirimidin-2(1 H)-ilidén-amino)-tiazol4-il)-metil-tio]-eti!j-N”-[3-(imidazol4-il)-propil]-guanidin Kiindulási anyagok előállítása a) 2-{[2-(3,4,5,6-Tetrahidro-pirimidin-2(l H)-ilidén-amino)-tiazol4-il]-metil-tiol -etil-amin-dihidrobromid /(30a) képletű vegyület/ 5,34 g (20 mmól) 4-klór-metil-2-(hexahidro-pirimidin-2-ilidén)-amino-tiazol-hidrokloridot és 2,27 g (20 mmól) ciszteamin-hidrokloridot 50 ml 48%-os vizes brómhidrogénsavban 4 órán át visszafolyatás mellett melegítünk, majd vákuumban betöményítjük, és a visszamaradó anyagot etanolban felvesszük. Ekkor 6,57 g (76%) 2-)[2-(3,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-2(lH)-üidén)-amino-tiazol4-il]-metil-tio}-etil-amint nyerünk dihidrobromid sója formájában kromatográfiás tisztaságban. Átkristályosítás után (etanol/víz) színtelen kristályos anyagot nyerünk, op.: 143 °C. Elemanalízis a Ci0Hi7N5S2 x 2HBr (433,2) képletű vegyületre: számított: C: 27,72, H:4,42, N: 16,17%, mért: C: 27,53, H: 4,46, N: 16,07%. MS: m/z (rel. int. /%/): 271 (M+, 5), 227 (/M-C2H«Nr, 100), 195 (/M-C2H6NSf, 88). 1 H-NMR-adatok (dé-DMSO, TMS belső standardként): 5= 1,92 (m) 2H, 2,5-3,75 (m) 8H, 3,80 (s) 2H, 7,15 (s) 1H, ppm. b) N-Benzoil-N -l2-[2-(3,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-2(1 H)-ilidén-amino)-tiazol4ál)-metil-tio]-etil} -O-fen- U-izokarbarrüd /(30b) képletű vegyület/ 2,17 g (5 mmól) 2-[[2-(3,4,5,6-tctrahidro-pirimidin-2(1 H)-Üidén)-a mino-tiazol4-il]-mctil-tio] <ül-amin-dihidrobromidból 10 mmól nátrium-metiláttal 100 ml etanolban a bázist felszabadítjuk, majd az etanolt vákuumban eltávolítjuk, cs a visszamaradó anyagot acetonitrilben felvesszük. A kiváló nátrium-bronúdot leszűrjük, a szürlethez 1,59 g (5 mmól) N-benzoil-difenil-imido-karbonátot adunk és 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kiváló, kromatográfiásan tiszta szilárd anyagot leszívatjuk, acetonitrillel mossuk, amikoris 1,5 g (61%) N-benzoil-N'-(2-[(2-(3,4,5,-6-tetrahidro-pirimidin-2(lH)-ilidén)-amino-tiazol-4-iI)-metil-tioj-etilj -O-fenil-izokarbamidot nyerünk. Op.: meleg acetonitrilből való átkristályosítás után 138— —139°C. Elemanalízis a C24H26N602S2 (494,6) képletű vegyületre: számított: C: 58,28, H: 5,30, N: 16,99%, mért: C: 58,24, H: 5,28, N: 17,01%. MS: m/z (rel. int. /%/): 494 (M+, 1), 105 (32), 94 (57), 77 (10), 66 (100). íH-NMR-adatok (d6-DMSO, TMS belső standardként): 6= 1,73 (in) 2H, 2,83 (t) 2H, 3,05-3,45 (m) 4H, 3,65 (s) 2H, 3,70 (dt) 2H, 6,40 (s) 1H, 7,10-7,6 (m) 8H, 7,80 (m) 2H, 8,18 (széles) 2H, D2O-val cserélhető, 10,06 (t) 1H, D2 O-val cserélhető, ppm. N-Benzoil-N'^-^-^ ,4,5,6-tetrahidro-piri midinél H)-Uidén-amino)-tiazol4-il)-metil-tio]-etity-N ” -[ 3 (i mida zol4 -SÍ )-propil ] -guanidin /(30c) képletű vegyület/ 1,3 g (2,63 mmól) N-Benzoil-N’-(2-((2-(tetrahidro-pirimidin-2-ilidén)-amino-tiazol4-il)-mctil-tio]-etil} - -O-fenil-izokarbamidot és 0,38 g (3 mmól) 3-(imidazol4-il)-propil-amint 20 ml acetonitrilben 30 percig visszafolyatás mellett melegítünk, majd a reakdóelegyet lehűtjük, és 20 ml éter hozzáadásával a kiváló olajos anyagot megszilárdítjuk. Dy módon 1,1 g (80%) szilárd anyagot nyerünk, amely etnaol/víz elegyből átkristályosítva 175—176 °C hőmérsékleten olvad. Elemanalízis a C24H3iN9OS2 (525,7) képletű vegyületre: számított: C: 54,83, H: 5,94, N: 23,89%, mért: C: 54,96, H: 6,09, N: 24,00%. MS: m/z (rel. int. /%/): 525 (M+, 1) 227 (23), 195 (21), 108 (10), 105 (100), 95 (35), 77 (61). r H-NMR-adatok (d6-DMSO. TMS belső standardként): 5- 1,5-2,2 (m) 4H, 2,35-2,93 (m)4H, 3,63 (s) 2H, 2,95-3,85 (m) 8H, 6,35 (s) 1H, 6,77 (s) 1H, 7,15-7,65 (m)4H, 8,07 (m) 2H, ppm. 31. példa N-{2-[(2-(3,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-2(lH)-ilidén-amino)-tiazol441)-metil-tio]-etU}-N’-[3<imidazol4-il)-propil]-guanidin /(31) képletű vegyület/ 0,6 g (1,1 mmól) N-Benzoil-N’-[2-[(2-(3,44,6-tetrahidro-piri midin-2(l H)-ilidén)-amino-tiazol4il)-metil-tio]-etil}-N”-[3-(imidazol4il)-propil]-guanidint 45 ml 20%-os sósavval 7 órán át visszafolyatás mellett melegítünk, és a kapott terméket a 4. példa szerint dolgozzuk fel. A vizes oldat bepárlása után visszamaradó anyagot vízmentes acetonban elkeverjük, leszívatjuk, vákuumban megszárítjuk, amikoris 0,59 g 198.024 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 13
