198023. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzamidszármazékok és hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítáásra
1 2 anyagot pontjuk, Büchner tölcsérre öntjük, éterrel ntossuk és szárítjuk. A kapott anyagot vízben oldjuk, szűrjük az oldószernyomok eltávolítására vízzel mossuk, majd 40 °C-os levegőztetett szárítószekrényben ismét szárítjuk. így 17 g terméket nyerünk. Az átkristályosítás hozama 81%. Molekulatömeg (0,1 n HC104, potenciometriásan) = 375. Olvadáspont 152-153 °C. Az átkristályosítási műveletek hozama 47%. összehozam 33%. 14. Példa N-[ 1 -(1 -EtiI-2-midazolin-2-il)-etil ]-2-metoxi-4-amino-5-klór-benzamid előállítása i) Lépés N-(l-cjano-etil)-2-metoxi-4-amino-5-klór-benzamid előállítása Tömített keverővei, visszafolyató hűtővel, hőmérővel és csepegtetőtölcsérrel ellátott 2 1-es gömblombikba 86,5 g finoman porított 2-metoxi-4-amino-5-klór-benzoesavat, 550 ml kloroformot és 43,5 g trietil-amint mérünk, és a reakcióelegyet a sav teljes oldódásáig melegítjük. Az elegyet ezután 0 °C-ra hűtjük, és az elegyet jégfürdőbe hűtve hőmérsékletét 0 és 5 °C között tartva 46,5 g etil-klór-fonniátot csepegtetünk hozzá. Az adagolás befejezése után az elegyet 5-10 °C-on még egy órán át keverjük, majd hozzácsepegtetjük 33 g 2-amino-propionitril 99 ml kloroformban készült oldatát. Ezután a hőmérsékletet hagyjuk 20 °C-ra emelkedni, majd az elegyet 2 órán át 50 °C-on tartjuk. A kapott oldathoz ezután vizet adunk, majd a kloroformot teljes egészében eltávolítjuk. Az elegyet lehűtjük, a le nem reagált sav oldására meglúgosítjuk, a képződő csapadékot kiszűrjük, vízzel C1‘ ion mentesre mossuk és 50 °C-on szárítjuk. Ily módon 73,5%-os hozammal 80 g terméket nyerünk. A kapott 80 g anyagot 320 ml 2-etoxi-etanolból átkristályosítjuk. így 43 g terméket nyerünk. Az átkristályosítás hozama 54%. Az össz-hozam 39,5%. A kapott termék olvadáspontja 220 °C. ii) Lépés N-[(l -EtiI-2-imidazolin-2-il)-etil]-2-metoxi-4-amino-5-klór-benzamid előállítása Tömített keverővei, vazelin olajjal töltött buborékszámlálóval ellátott visszafolyató hűtővel, hőmérővel és csepegtetőtölcsérrel felszerelt 250 ml-es gömblombikba 43 g finoman porított N-(l-ciano-etiI)-2-metoxi-4-amíno-5-klór-benzamidot és 30 g N-etil-etilén-diamint adunk és a kapott szuszpenziót olajfürdőn 100 °C-ra melegítjük, majd 10 csepp szén-díszül fidot adunk hozzá. Azonnal fehér füst képződik, ammóniagáz fejlődés indul meg, a közeg folyamatosan elfoolyósodik, végül sűrű oldattá válik. A melegítést a gázfejlődés megszűnéséig folytatjuk, ez 1 órát vesz igénybe. Az elegy lehűlése után a termék kikristályosodik. A kapott anyagot éterben oldjuk, szűrjük, éterrel mossuk, levegőn, majd 50 °C-on szárítjuk. Ily módon 91%-os hozammal 50 g terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 162 °C. A kapott terméket 200 ml forró acetonitrilben oldjuk. Az oldat hűtésekor a termék igen gyorsan kikristályosodik. A kristályokat szűrjük, acetonitrillel mossuk, majd 50 °C-on szárítjuk. így 42,5 g terméket nyerünk. Az átkristályosítás hozama 85%. A kapott 42,5 g terméket 180 ml kloroformban oldjuk. Az oldatot szénnel szűrjük, majd vákuumban bepároljuk a klorform teljes eltávozásáig. A visszamaradó anyagot éterben oldjuk. Az oldatból kikristályosodó terméket leszűrjük, éterrel mossuk, levegőn 50 °C-on szárítjuk. Így 39 g terméket nyerünk. A tisztítás hozama 91%. A kapott termék olvadáspontja 180 °C. Molekulatömeg (0,1 n H2S04, potenclómetriás) = = 327. A tisztítási műveletek hozama 77%. üssz-hozam 70%. 15. példa N[(l-Etll-4,5-dimetil-2-imidazolin-2-il)-metil]-2--metoxi-4-amino-5-klór-benzamid előállítása Tömített keverővei, vazelinolajjal töltött buborék - szárrlálóval ellátott visszafolyató hűtővel, hőmérővel és csepcgtetőtölcsérrel felszerelt 500 ml-es gömblombikba 39 g finoman porított N-(ciano-metil)-2-metoxi-4-amino-5-klór-benzamjdot és 38 g N-etil-2,3-bután-diamint adunk, és a kapott sűrű szuszpenziót olajfürdőn 130 °C-ra melegítjük. Az elegyhez 6 csepp hidrogén-szulfidot adunk. A gázfejlődés azonnal megindul, a közeg folyamatosan elfolyósodik. Egy órás melegítés után 1 csepp szén-diszulfidot, majd 1 órával ezután még egy csepp szén-diszulfidot adunk az elegyhez, ekkor az eredetileg szuszpenzió állagú reakcióelegy sűrű. gesztenyeszínű oldattá alakul. A melegítés további 3 ótán át, a gázfejlődés megszűnéséig folytatjuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, és a félig kikristályosodott terméket éterben oldjuk, szüljük, éterrel mossuk, levegőn, majd vákuum-exszikkátorbart, szárítjuk. így 56 g terméket nyerünk, az elméletileg előállítható mennyiség 55 g. A kapott 56 g terméket 160 ml szárított kloroformban oldjuk. Az oldatot szénnel szüljük, majd a kloroformot ledesztilláljuk róla, a desztillálást vákuumban fejezzük be és tömegállandóságig folytatjuk. A visszamaradó anyagot éterben oldjuk. A termék lassan kikristályosodik. A kapott kristályokat szűrjük, éterrel mossuk, majd levegőn szárítjuk. Így 56 g terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja ~ 130 °C. A terméket 250 ml víz és 10 ml tömény hidrogén-klorid elegyében oldjuk. A kapott oldatot szénnel szűrjük, majd sós-jég fürdőbe hűtjük. Ezután az elegyet választótölcsérbe töltjük. 250 ml hideg kloroformot, majd 24 ml 20%-os ammóniát adunk hozzá (fenolftaleln halvány rózsaszínre színeződéséig). A kicsapódó bázis azonnal átmegy a kloroformba. A szerves fázis elkülönítése után a vizes oldatot még kétszer extraháljuk kloroformmal. Az egyesített kloroformos fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk, majd molekulaszitán átszűrve szárítjuk, ezután szénnel szüljük. Az oldatról a kloroformot ledesztilláljuk, a desztillálást vákuumban fejezzük be, és tömcgáílandóságig folytat-198.023 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10
