198023. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzamidszármazékok és hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítáásra
1 2 rünk. A kapott termék olvadáspontja 201 °C. iii) Lépés N-f(l -Etil-2-imldazolin-2-il)-metil]-2-liidroxi-4- -acetamino-5-klór-benzamid előállítása Tömített keverővei, vazelinolajat tartalmazó buborékszámlálóval ellátott visszafolyató hűtővel, hőmérővel és csepegtetőtölcsérrel felszerelt 1 1-es gömblombikba 143 g N-(ciano-metil)-2-acetoxi-4-acetamÍno-5- -klór-benzamidot mérünk, majd gyorsan hozzácsepegtetünk 123 g N-etil-etilén-diamint. A reakció exoterm. Az elegy hőmérséklete 110 °C-ra emelkedik, jelentős mennyiségű gáz szabadul fel. Sűrű oldatot kapunk. Az oldatot 120 °C-ra melegítjük, 25 perc melegítés után 5 csepp szén-diszulfidot adunk az elegyhez, és a hőmérsékletet további 20 percig, a gázfejlődés megszűnéséig 120 °C-on tartjuk. A kapott sűrű oldatot kissé lehűtjük és 200 ml kloroformmal oldjuk. Igen finom csapadék képződik, ami lassan szűrődik és ennek megfelelően nehezen mosható ki. A csapadékot levegőn szárítjuk. Ily módon 43%-os hozammal 76 g terméket nyerünk. Molekulatömeg (0,1 n HC14) = 298. Az NMR spektrum 25% 4-amino- és 75% 4-acetamlno-termékelegyének megfelelő. Az elegyre számított molekulatömeg 291. iv) Lépés N-[(l-Etil-2-imidazolin-2-il)-metil]-2-hidroxi-4-ami no-5klór-benzamid-hidrogén-klorid előállítása Visszafolyató hűtővel ellátott 1 1-es gömblombikba 76 g N- [(l-etil-2-(imidazolin-2-Íl>metil]-2-hidroxi-4-acetamino-5-klór-benzamidot és 25 g hidrogén-klorid gázt tartalmazó 280 ml metanolt mérünk. A kapott oldatot visszafolyás mellett 1 órán át forraljuk, majd 300 ml térfogatra töményítjük és lehűtjük. A kikristályosodó hidrogén-klorid-sót leszűrjük, metanollal mossuk 40 °C-on szárítjuk. Ily módon 39%-os hozammal 29 g terméket nyerünk. A kapott 29 g hidrogén-klorid 145 ml forró metanolban oldjuk. A forrásban lévő oldatot szénnel szűrjük, a termék igen gyorsan kristályosodik, egy része még a szűrőben. A szűrletet mégis lehűtjük és a kikristályosodó hidrogén-kloridot leszűrjük, metanollal mossuk és 40 °C-on szárítjuk. Ily módon 7 g terméket nyerünk. Molekulatömeg (0,1 n AgN03) = 336. Az NMR spektrum azonban kevés szennyezés jelenlétét mutatja. A szűrőn maradt anyagot forró anyalúgban újra feloldjuk, a kapott oldatot besűrítjük, szűrjük és a szűrletet lehűtjük. A csapadékot kiszűrjük, mossuk, majd szárítjuk. 8 g szennyezett termék nyerünk. Ezt a 8 g terméket 56 ml metanolból azonnal átkrisályosítjuk. 2,5 g terméket nyerünk. Molekulatömeg (0,1 n AgN03) = 338. Az NMR spektrum a vártnak megfelelő, szennyeződésnyomok még vannak jelen. A kapott össz-termék 9,5 g Az átkristáiyosítás hozama 33%. Két további metanolból végzett átkristályosítással nyerünk tiszta terméket. A végső termék hozam 6 g Az átkristályosítási műveletek hozatna 21%. össz-hozam 8%. Molekulatömeg(0,1 n AgN03)o339. A termék olvadáspontja ~ 270 °C. Az NMR spektrum a várt szerkezetnek megfelelő. 13. Példa N-[ I -Ciklohexen-1 -il-metil)-2-imidazolin-2-il-metil] -2-rnetoxi-4 amino-5-klór-benzamid előállítása Tömített keverővei, vazelinolajjal töltött buborékszámlálóval ellátott visszafolyató hűtővel, hőmérővel és csepegtetőtölcsérrel felszerelt 500 ml-es gömblombikba 38 g N-(cíano-metil)-2-metoxi-4-amino-5- -klór-benzamidot és 54 g N-(ciklohexen-l -il-metil)-etilén-diamint mérünk, és a reakcióelegyet 115-120 °C-os olajfürdőn melegítjük. 5 csepp szén-diszulfidot adunk a reakcióelegyhez és a melegítést az ammóniafejlődés megindulásáig, azaz 130 °C-ig folytatjuk. 135 140 °C-on folytatjuk a melegítést a gázfejlodés befejeződéséig, (65 percig), majd még 3 csepp szén -diszuifid hozzáadával befejezzük a reagáltatást. A kezdetben szuszpenzió állapotú anyag fokozatosan elfolvosódik, végül gesztenyeszínű oldattá válik. A reakció lejátszódása után az elegyet 50 °C-ra hűtjük. A terméket, amely kezd kikristályosodni, 50 ml éter és 25 ml aceton elegyében oldjuk. A terméket ezután szűrjük, éterrel mossuk, leve gőn, szárítjuk. (gy 70%-os hozammal 42 g terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 158 °C. Az előzőekben kapott 42 g terméket 65 ml abszolút etanolból átkristályosítjuk Az oldatot lehűtjük, szüljük, 50 : 50 arányú hideg etanol, víz eleggyel mossuk, 40 °C-on szárítjuk. A kapott termék mennyisége: olvadáspontja: 1. hozadék 32,5 g 154 °C, 2 hozadék 4,5 g 156 °C, halványsárga termék össz-hozadék 37.0 Az átkristáiyosítás hozama 88%. A kapott 36 g anyagot 148 ml forró abszolút etanoltban oldjuk. A forrásban lévő anyagot szénnel szüljük, a szűrletről vákuumban legfeljebb 30 °C hőmérsékleten 111 ml etanolt ledesztillálunk. A visszamaradó anyagot 37 ml jeges vízben oldjuk. A kikristályosodó terméket leszűtjük, jeges vízzel mossuk, majd 40 °C-on, levegőztetett szárítószekrényben szárítjuk. Ily módon 33 g terméket nyerünk. Az átkristáiyosítás hozama 89%. A kapott termék olvadáspontja 158 °C. 32 g kapott terméket 96 ml kloroformban oldunk. Az oldatot szénnel szűrjük és a szűrletről az oldószert gyenge vákuumban azonnal eltávolítjuk. A visszamaradó masszát 85 ml metil-etil-ketonban oldjuk, majd a kikristályosodó terméket szűrjük, metil-^til-ketonnal mossuk és 40 °C-on szárítjuk, így 23,5 g terméket nyerünk. Ag átkristáiyosítás hozama 74%. Végül 21 g terméket 84 ml kloroformban oldunk, az oldatot szénnel szűrjük, majd a szűrletből a kloroformot enyhe vákuumban kidesztilláljuk a visszamaradó anyag tömegállandóságáig. A visszamaradó szilárd 198 023 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9
