198023. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzamidszármazékok és hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítáásra
1 2 4. példa N-f(1.Cjk|opropi!-metil-2-imida/.olin-2-il)-meUIJ-2- -mctoxi 4mníno-5-klór-benzamid előállítása Tömitett keverővei, va/elínokijat tartalmazó buborékszámlálóval ellátott visszafolyató hűtővel, hőmérővel és csepegtetőtöltcsérrel felszerelt 500 ml-es gömblombikba 45 g finoman porított N-(ciano-metil)-2- -nietoxi-4-amino-5klór-benzaniidot és 43 g N-ciklopropíl-metil-(etilén-diamin)-t mérünk. A kapott sűrű zagyot olajfürdőn 110 °C-ra melegítjük, majd fokozatosan 20 csepp szcn-dis/.uifidot adunk hozzá Azon nal jelentős ammóiniafejlődés észlelhető, miközben a hőmérséklet gyorsan emelkedik 120 °C-ig. Egyidejű leg a reakcióelegy elfolyósodik és 6 perc alatt teljesen oldattá válik. Röviddel eztitán a képződött termék kikristályoso dik A hőmérséklet ismét csökken és a gázfejlődés se bessége jelentősen csökken, majd a gázfejlődés telje sen megszűnik. A reakcióelegy lehűtése során kiváló csapadékot éterben oldjuk, szűrjük, éterrel mossuk, levegőn, majd 50 °C-on szárítjuk így 100%-os hozammal 64 g terméket nyerünk. A kapott 64 g anyagot 225 ml forró abszolút eta nolban oldjuk, a forrásban lévő anyagot szénnel szűrjük, majd lehűtjük. A gyorsan kikristályosodó bázist az oldatból elkülönítjük, etanollal, majd éterrel mossuk, levegőn, majd 50 °C hőmérsékleten szárítjuk, így 29 g terméket nyerünk. Az. átkristályosítás hozama 45,5%. A kapott termék olvadáspontja 184 °C. Egy második művelettel további 11 g anyagot nyerünk, amelyet azonnal átkristályosítunk 33 ml abszolút etanolból. így még 7 g terméket nyerünk. A termék össz-mennyisége: 36 g Az átkristályosítás össz-hozama: 56% A kapott 36 g bázist I 25 ml abszolút etanolból átkristályosítjuk, majd az így kapott 29 g terméket 145 ml ízopropanolból kristályosítjuk át. Így 27,5 g terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 182,5 184,5 °C. Az átkristályosítás hozama: 76,5% össz-hozatn: 43%. 5 5. Példa N-[(l -Etil-2-jmidazolin-2-Íl)-metil]-2-al!il-oxj-4-amino-5-klór-benzamid előállítása i) Lépés 2-Hidroxi-4-ace tatnino-5-klór-benzoe sav-e til-észter előállítása Tömitett keverővei, visszafolyató hűtővel és hőmérővel ellátott 3 literes gomblombikba 258 g 2-hidroxi-4-acetamino-benzoesav-etil-észtert és 1150 ml ecetsavat mérünk, majd az elegyet vízfürdőn 40 °C hőmérsékleten tartjuk oldódásig. Ezután 153,5 g N-klór-szukcinimidet adunk hozzá és teljes oldódásig 40-50 °C-on tartjuk. A kapott oldatot 50 °C-on 48 órán át száradni hagyjuk. Az oldatból kivált kristályos terméket 8 I vízben oldjuk, a kristályokat az elegyből elkülönítjük, bőséges vízzel semlegesre mossuk, majd 40 °C-on levegőztetett szárítószekrényben szárítjuk. Ily módon 89%-os hozammal 266 g terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 1 50 °C. A kapott 266 g terméket 300 ml ecetsavból átkristályosítjuk. így 198 g terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 159 °C. Az átkristályosítás hozama 74,5% össz-hozam 66%, ii) í,épés 2-Allil-oxi-4 acetamino-5-klór-benzoesav-etil-észter előállítása Tó nített keverővei, visszafolyató hűtővel és hőmérővel ellátott 1 l-es gomblombikba 53 g porított kálium4arbonátot 5,5 g benzil-tributil-ammónium-kloridot, 220 ml acetonitrilt és 46,5 g allil-bromidot, majd 99 g 2-hjdroxi-4-acetamino-5-klór-benzoesav-etil-é.ztert adunk. A kapott szuszpenziót visszafolyatás mellett 3 óra 30 percen át forraljuk, amíg a tiszta oldatból vett minta kevés alkohollal meghigítva vasfűi )4 lóriddal már nem ad elszíneződést. Ezután a reakcióelegyböl az acetonitril egy részét kidesztilláljuk és a visszamaradó anyagot vízben oldjuk. Az ásványi sok így feloldódnak. A kapott allil-oxi-észter csapadékot elkülönítjük, vízzel a bromidionok teljes eltávolításáig mossuk, majd levegőztetett szárítószekrény! en 35 °C-on szárítjuk 11} módon 130 g terméket nyerünk. A, elméleti hozam 114. A kapott termék félig kristályos. Ezt a terméket 260 ml 60%-os forró etanolban oldjuk. A kapott olda tot szénen szűrjük, majd lehűtjük. A kikristályoso dott észtert leszűrjük, 60%-os etanollal mossuk, majd levegőztetett szárítószekrényben 40 °C-on szárítjuk. Ilv módon 70,5 g terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 70 °C. A/, átkristályosítás hozama 62%. A/, össz-hozam 62%. iii) Lépés 2 Allil-oxi-4-amino-5-klór-benzoesav előállítása Visszafolyató hűtővel ellátott 1 l-es gömblombikba 68 p 2-alliI-oxi-4-acetamíno-5-kIór-benzoesav-etiI-ész tért, 172 ml etanolt és 50,5 ml 30%-os nátrium-karbonát-oldatot adunk és a reakcióé legyet vízfürdőn viszszafolyatás mellett 3 órán át forraljuk. A kapott oldatot ezután 2 1 vízhez adjuk, a zavarosság eltüntetésére szén lel szűrjük, majd a szűrletet 45 ml tömény hidrogén-kloridda! kongóvörös átcsapásáig savanyítjuk. A csapidék formájában keletkező cím szerinti savat hűtés után elkülönítjük, vízzel semlegesre mossuk, majd 50 °C hőmérsékleten szárítjuk. így 95%-os hozammal 50 g terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 142 °C. Molekulatömeg (0,1 n, KOH, potenciómetriás) ■ = 232. i') Lépés N-(Ciano-metil)-2-allil-oxj-4-amjno-5-klór-benza mid-e kiállítása Tömitett keverővei, visszafolyató hűtővel, hőmérővel és csepegtetőtölcsérrel ellátott 500 ml-es gömblombikba 51 g 2-allil-oxi-4-amino-5-klór-benzoesavat, 220 ml kloroformot és 23 g trietll-amint mérünk. A kapott oldatot 0 °C hőmérsékletre hűtjük, a trletíl-am mónium-só kikristályosodik. Ezután a reakcióelegyhez 24,5 g etil-klór-formiátot csepegtetünk hozzá, a hőmérsékletet eközben jégfürdőben való hűtés sei 0 és 5 °C között tartjuk. A csapadék fokozatosan 198.02 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
