198023. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzamidszármazékok és hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítáásra
1 2 feloldódik, a kapott oldatot további 30 percig keverjük. Ezután a reakcióé légyhez 21 g amin-acetonltril-hidrogén-klorid 220 ml kloroformban készült oldatát és 23 g trietil-amint adunk. A hőmérséklet 32 °C-ra emelkedik. Az előbbi adagolási művelet befejezése után a reakcióelcgyet további 1 órán át keverjük. Ezután a kloroform nagy részét eltávolítjuk a reakció elegy bői, és a visszamaradó anyagot vízben oldjuk. A kapott terméket elkülönítjük, vízzel, híg nátrium-karbonát-oldattal, majd ismét vízzel mossuk és levegőztetett szárítószekrényben 40 °C hőmérsékleten szárítjuk. Ily módon 83%-os hozammal 49,5 g terméket nyeríink. A kapott termék olvadáspontja 149 °C. v) Lépés N-[(l-Etil-2-imidazoIin-2-il)-metil]-2-allil-oxi-4-amino-5-klór-benz.amíd előállítása Tömített kcverővel, vazelinolajat tartalmazó buborékszámlálóval ellátott visszafolyató hűtővel, hőmérővel és csepegtető tölcsérrel felszerelt 500 ml-cs gömb lombikba 49 g N-(ciano-metii-2-allil-oxi-4-amino-5- -klór-benzamidot és 32,5 g N-etil-etilén-diamint mérünk, majd a reakcióé legyet előzetesen 120 °C-ra fűtött olajfürdőben 120 L-ra melegítjük. A reakcióelegy azonnal oldotta alakul. Az elcgyhez ezután 10 csepp szén-diszulfidot adunk. A gömblomikban azonnal fehéres gőzök jelennek meg és gdzfejlődés észlelhető. A hőmérsékletet a gázfejlődés megszűnéséig, azaz 1 óra 30 percen át 120 °C-on tartjuk, ezután a reakcióelegyet 40 °C-ra hűtjük, majd kloroformot adunk hozzá. A kapott kloroforvnos oldatot az amjnfelesleg eltávolítására vízzel mossuk, ezután nátrium-szulfáton szárítjuk, majd a klorformot enyhe vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot etíl-acetátban oldjuk. A kikristályosodó anyagot elkülönítjük, etii-acetáttal mossuk, majd 40 °C-on szárítjuk. Ily módon 63%-os hozammal 39 g terméket nyerünk. A kapott 39 g terméket 75 ml forró metil-etll-ketonban oldjuk. A forrásban lévő oldatot szénnel szüljük, majd lehűtjük. A kikristályosodó bázist elkülönítjük, metil-etil-ketonnai mossuk, majd 40 °C- on szárítjuk. Ily módon 31 g terméket nyerünk. Az átkristályosítás hozama 80%. A kapott 31 b g bázist 65 ml izopropanolból átkristályosítjuk. A kristályokat elkülönítjük izopropanollat, majd éterrel mossuk, szobahőmérsékleten, majd 40 °C-on szárítjuk. így 27 g terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 136,5 137,5 °C. Az átkristályosítás hozama 87%. Az össz-átkrlstályositási művelet hozama 70%. össz-hozam 44%. 6 6. Példa N-((l-Etil-2-imidazolin-2-tl)-metil]-2-metoxi-4-amino-5-bróm-benzamid előállítása i) Lépés N-(Ciano-metil-2-metoxi-4-amino-5-bróm-benzamld előállítása Tömített keverővei, visszafolyató hűtővel, hőmérővel és csepegtetőtőltcsérrel ellátott 2 1-es gömblombikba 107 g finoman porított 2-metoxi-4-amlno-5--bróm-ben/oe savat, 531 ml kloroformot és 44 g trietil-amint mérünk, és a reakcióelegyet oldódásig melegítjük. Ezután az elegyet 0 °C-ra hűtjük, majd 47 g etil-klór-formiátot csepegtetünk hozzá, miközben a hőmérsékletet hűtéssel 0 és 5 °C között tartjuk. Ä2 adagolás befejeztével még egy órán át 0 és 5 °C közötti hőmérsékleten keverjük az elegyet. Egyidejűleg 44 g amino-acetonitril-hidrogén-kloridot és 531 ml kloroformot adunk egy I 1-es, keverővei ellátott lombikba, majd az elegyet 0 °C-ra hűtve 48 g trietil-amint adunk hozzá. Igen finom csapadék képződik. Ezt a szuszpenziót lassan hozzáadjuk az előbb előállított kloroformos vegyes anhidrid oldathoz, miközben a hőmérsékletet 0 és 5 °C között tartjuk. Az adagolás befejezése után az elegyet még I órán át 0 és 5 °C közötti hőmérsékleten keverjük, majd az elegyet hagyjuk felmelegedni. Ekkor szürke, zselatinszerű csapadékot nyerünk kloroformos szuszpenzióban. Ehhez a szuszpenzióhoz I i vizet adunk, majd a kloroformot desztillálással teljesen eltávolítjuk Ezután az elegyet lehűtjük, majd 10 ml 10%-os nátrium-karhonát-oldatot adunk hozzá, ezzel ez e) nem reagált savnyomokat újra oldjuk. A visszamaradó terméket ezután elkülönítjük, vízzel kloridion men tesíe mossuk, majd 50 °C-on szárítjuk. így 95%-os hozammal 117 g terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 200 °C. A terméket 1 I víz és 10 ml 10%-os nátrium-karbonát elegyében újra sz.uszpcndáljuk, a szilárd anyagot elkülönítjük, vízzel semlegesre mossuk, majd 50 C- on szárítjuk. Ily módon 108 g terméket nyerünk. A kapott tennék olvadáspontja 206 °C, A tisztítási lépés hozama 92%. össz-hozam 88%). íi) Lépés N-|< 1 -Etil-2-imidazolin-2-il)-metil]-2-metoxi-4-ami-no-5-bróm-ben/.amid előállítása Tömített keverovel, vazelinolajjal töltött buborékszámlálóval ellátott visszafolyató hűtővel, hőmérővel és csepegtetőtölcsérrel felszerelt 500 ml-es gömblom bikba 85 g finoman porított N-{ciano-metil)-2-metoxi-4-amino-5-bróm-benzamidot és 53 g N-etil-etiléndiamint mérünk, és a kapott sűrű szuszpenzíót 105 °C-ra melegítjük, majd az elcgyhez 20 csepp szén-dlszutfidot adunk. A reakció azonnal megindul, ammóniagáz fejlődik. A reakcióközeg elfolyósodik, gyorsan átalakul sűrű folyadékká. Röviddel ezután a képződött tennék kikristályosodik. A terméket gyorsan lehűtjük és éterben oldjuk. A kapott terméket elkülönítjük, éterrel mossuk és szobahőmérsékleten szárítjuk. Ily módon 96%-os hozammal 102 g terméket nyerünk. A kapott 102 g terméket 200 mi kloroformban feloldjuk. A kevés visszamaradó szilárd anyagot vákuumban kiszűrjük, majd az oldatból a kloroformot teljesen eltávolítjuk. A visszamaradó, kikristályosodó anyagot azonnal feloldjuk 153 ml forrásban lévőetanolban. A kapott oldatot 10 °C körüli hőmérsékletre hűtjük. Az ismét kikristályosodó bázist az oldatból elkülönítjük jeges etanollal, majd éterrel mossuk,szobahőmérsékleten, majd 50 °C-on, végül vákuumban 50 °C-on szárítjuk. 98.02 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
