198023. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzamidszármazékok és hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítáásra
1 2 az olajfürdőt eltávolítjuk, és a reakejőelegyet keverés mellett 40 °C körüli hőmérsékletre hűtjük. Ezután az elegyhez 200 ml jeges vizet adunk. A képződött csapadékot elkülönítjük, vízzel mossuk, levegőztetett szárítószekrényben 40 °C-on szárítjuk. 74%-os hozammal 25 g terméket nyerünk. A kapott termék kevés kiindulási nitrillel szennyezett A terméket vízben ecetsavval oldjuk. Az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, az oldatot 30%*os nátrium-karbonáttal fenolftalein indikátor átcsapásáig lúgosítjuk. A kicsapódott terméket elkülönítjük, vízzel semlegesre mossuk, majd 40 C-on szárítjuk. Ily módon 802?-os hozammal 20 g cím szerinti terméket nyerünk. A termék fehér, kristályos, híg ecetsavban oldódó, kloroformban igen jó! oldódó anyag, olvadáspontja 175-176 °C Büclii. 2. Példa N-[(l-A|lil-2-imidazoün-2-il)-metil]-2-metoxj-4- -amino-5-klór-benzamíd előállítása Tömített keverővei, vazelinolajal tartalmazó bubo rékszámlálóval ellátott visszafolyató hűtővel, hőmérővel és csepegtetőtölcsérrel felszerelt 500 ml-es gömblombikba 54 g finoman porított N-(cÍano-metil)-2- -metoxi-4-amino-5-klór benzamldot és 45 g N uIlii -(etilén-diamin)-t mérünk. A kapott sűrű, nehezen keverhető zagyot olajfürdőn 100 C-ra melegítjük, majd 1 5 csepp szén-diszulfitot adunk hozzá. A hőmérséklet gyorsan emelkedik 110 °C-ra, és jelentős mennyiségű gáz szabadul fel. Egyidejűleg a kezdetben sűrű zagy' feloldódik. 10 perc elteltével, amikor a gázfejlődés sebessége csökken, további 12 csepp sz.én-diszulfidot adunk a reakcióelegyhez. Ismét megindul az ammónia felszabadulás, a kiindulási anyag teljesen feloldódik, majd a reakcióelegyből a termék kikristályosodik. A hőmérséklet 135 DC-ra emelkedik, 5 perc múlva a fázfejlődés megszűnik. A reakcióclegyct azonnal 15-20 °C-ra hűtjük és 1 1 vízben feloldjuk. A kapott terméket elkülönítjük, vízzel alaposan kimossuk, majd 40 °C-on levegőztetett szárítószekrényben szárítjuk. Ily módon 87%-os hozammal 63 g terméket nyerünk. A kapott 63 g terméket 126 ml forró 2-metoxi-etanolban feloldjuk, a forrásban lévő oldatot szénnel szüljük, majd lehűtjük. Akikristályosodó bázist elkülönítjük, 2-metoxi-etanollal mossuk, majd 40 ttC-on szárítjuk. Ily módon 74% hozammal, 64%-os össz-hozamma! 46,5 g cím szerinti terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 177 178 °C. 3. Példa N-[(l -Benzil-2-imidazolin-2-il)-metil]-2 mctoxi-4- -amino-5-klór-benzamid-iiidrogén-klorid előállítása i) Lépés N-[(l -BenzÍl-2-iinídazolin-2-il)-metil|-2-metoxi-4- -amino-5-klór-benzamid előállítása 81,5 g N-(ciano-meti!)-2-metoxi-4-amíno-5-klór-benzamidot és 102 g N-benzil-(etilén-dlamin)-t tömített keverővei, vazelinolajat tartalmazó buborékszámlálóval ellátott visszafolyató hűtővel, hőmérővel és csepegtetőtölcsérrel felszerelt 500 ml-es gömblombikba mérünk és 105 °C-ra melegítjük. Ezután a reakciőelegyhez 15 csepp szén-diszulfidot adunk. A szuszpenzió gyorsan elfolyósodik. A hőmérséklet 125 °C-ra emelkedik és egyidejűleg jelentős gázfejlődés következik be. 10 perc elteltével, amikor a gázfejlődés sebessége csökken, további 15 csepp szén díszülfidot adunk az elegyhez. ismét megerősödik a gáz.fejlődés, a hőmérséklet 129 °C-ra emelkedik és a reakcióelegy oldattá válik A gázfejlődés megszűnése után a reakciót leállítjuk, a reakejőelegyet lehűtjük, a kikristáiyosó terméket 500 ml éterben oldjuk, elkülönítjük, éterrel mossuk, szobahőmérsékleten levegőn, majd 40 C-on szárítjuk Ily módon 98% -os hozammal 125 g terméket nyerünk. 125 g fenti terméket 125 ml 2-metcxi-etanoIból átkristályosítunk A kristályosítás hozama 67%, 84 g terméket nyerünk. A kapott 84 g bázist vízben újra oldjuk a pH-t ecetsavval 4,0-ra állítva. A kapott oldatot szénnel szűrjük, majd 20%-os ammóniával fenolftalein indikátor átcsapásáig lúgosítjuk. A kicsapódó bázist elkülönítjük, ;vízzel semlegesre mossuk, majd 40 °C-on szárítjuk Így ól g terméket nyerünk A tisztítási lépés hozama 73%. A kapott termék olvadáspontja 165 166 °C. A kaputt bázis még színes és még tartamaz némi szennyezést. Ezt az anyagoi ol ml 2-etoxi-etanolból átkiistályosítjuk. A szilárd anyagot elkülönítjük, jeges 2-etoxi-etanollal mossuk, majd vízzel mosva eltávolítjuk belőle az oldószernyomokat, és 40 "C-on szár ítj uk. ■gy 57.5 g terméket nyerünk. A kristályosítás hozama 94%, a tisztítási művelet hozama 46% ossz hozam 45%. ii) Lépés N-[( 1 Benz,il-2-midazolin-2-ll) metil j-2 metoxi-4- -amino-5-klór-benzamid-hidrogén-klorld előállítása 57,5 g bázist 230 ml forró abszolút etanolban oldunk és 15 ml etanolban elnyeletett 5,7 g hidrogén-klorid-gáz oldatot adagolunk hozzá kongóvörös indikátor átcsapásáig. Ezután a kapott oldatot lehűtjük, a hidrogén-klorid kristályok lassan kiválnak. Néhány óra múlva a csapadékot elkülönítjük, abszolút etanollal mossuk, majd 40 "C-on szárítjuk Kapott termék: első nyeredék 60 g második nyeredék 3 g össz-nyeredék 63 g Hozam: 100% Molekulatömeg (0,1 n AgN03) - 413. A kapott 63 g hidrogén-kloridot 190 ml abszolút etanolból átkristályosíljuk. 54 g terméket nyerünk. Az. átkristályosítás hozama 86%. A kapott hidrogén-klorid-só nyomokban etanolt tartalmaz, amely még vákuumban 45 °C, majd 70 °C hőmérsékleten tartósan szárítva sem távolítható el. Végül a terméket gyorsan oldjuk vízzel, leszűrjük, majd szárítjuk így 40 g terméket nyerünk. A tisztítási művelet hozama 74%, Az össz-hozam 63%. Molekulatömeg (0,1 n AgN03) - 410,5. A kapott termék olvadáspontja 258 °C, 98 02. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
