198023. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzamidszármazékok és hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítáásra
1 2 A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletíí benzamldszármazékok és gyógyászati célra alkalmas savaddiclós sóik előállítására. Az (I) általános képletben- Rj jelentése 1 4 szénatomos alkilcsoport, például metilcsoport, 2 -5 szénatomos alkenilesoport, például allilcsoport vagy hidrogénatom,- R2 jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport, például metil- vagy etilcsoport, 2-5 szénatonios alkenilcsoport, például allilcsoport, benzilcsoport, (3-5 szénatomos cikloalkil)-(l 4 szénatomos a!kil)-csoport, például ciklopropil-metil-csoport vagy (4—8 szénatomos cikloalkenil)-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, például ciklohexenil-metíl-csoport vagy hidrogénatom,- R3, R4, Rs, R7 és Rs jelentése 1 4 szénatomos alkilcsoport, például metilcsoport vagy hidrogénatom és- X jelentése halogénatom, például klóratom vagy brómatom. Az (I) általános képletíí vegyületek jelentősége abban áll, hogy gasztromotoros hatással bírnak, amelyhez hányást gátló hatás is társulhat, ha a vegyüld szerkezeti jellemzői antidopaminerg hatást adnak. Az (I) általános képletű vegyületek nagy jelentősége továbbá abban áll, hogy kímélik a központi dipaminerg receptorokat, a kémiailag rokon egyéb ismert metoxi-benzamid-származékokhoz viszonyítva kevés vagy semmi neurológiai zavart nem okoznak. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületekkel rokon szerkezetű vegyületeket ismertetnek a 76530 számú európai szabadalmi bejelentésben. Az ott ismertetett benzamidszármazékoknál azonban az amidcsoporthoz hattagú, telített, egv nitrogénatomot tartalmazó gyűrű kapcsolódik, közvetlenül, míg a találmány szerint előállított vegyületekben az amidcsoporthoz egy metil- vagy helyettesített metil-csoporton át egy öttagú, telítetlen, 2 nitrogénatomot tartalmazó gyűrű kötődik. Eltérőek továbbá az említett gyűrűkhöz kapcsolódó helyettesítők is. A 2 335 439. számú német szövetségi köztársaságbeli közzétételi iratban ismertetett vegyületek az N-(dietil-amino-etil)-2-metoxi-4-amino-5-klór-benzamid és ezzel rokon heterogyűrűs benzamldszármazékok, amelyekben a telített, egy nitrogénatomot tartalmazó heterogyűrű (pirroiidin vagy hexahidroazepin), amely nitrogénatomján egy etilcsoporton át a karboxamid csoporthoz kapcsolódik, vagy egy telített, két nitrogénatomot tartalmazó heterogyűrű (piperazin), amely a karboxamid-csoport nitrogénatomját is magában foglalja, míg a találmány szerint előállított vegyületekben a heterogyűrű öttagú, telítetlen két nitrogénatomot tartalmazó és a karboxíamid csoporthoz a gyűrű egy szénatomján, metil- vagy helyettesített metilcsoporton át kapcsolódik. Az utóbbi szakirodalmi helyen előforduló N-(dietil-amlno-etll)-2-metoxi-4-amino-5-klór-benzamid a metoclopramide néven ismert és a 151 432, valamint a 153 674 számú magyar szabadalmak tárgyát is képezi. Ezt a vegyületet alkalmazzuk a találmány szerinti vegyületek hatásának vizsgálatánál referencia vegyületként. Az (1) általános képletű vegyületeket a találmány szerint ügy állítjuk elő, hogy egy (11) általános képletű «avat - a képletben R2 es X jelentése az előzőekben megadott - egy (111) általános képletű nihillel (IV) általános képletű cjano-metil-benzamid-származékká alakítunk, amely utóbbit NH2-C(R3R4)-CH(R5)-NH-R2 általános képletű diamlnnal reagáltatva nyerjük a kívánt (I) általános képletű vegyületeket. Ennek a szintézisnek egy alternatív formája szerint előállíthatjuk egy (II) általános képletű sav reakcióképes származékát, például az (V) általános képletű vegyes észtert vagy a (VI) általános képletű sav-kloridot — a képletekben Rí és X jelentése az előzőekben megadott —, majd ezt reagáltatjuk a (III) általános képletű nihillel, és az így kapott (IV) általános képletű ciano-metil-benzamid-származékot reagáltatjuk továbbá a kívánt (I) általános képletű vegyületté. A szintézis köztitermékeinek némelyike új vegyület, különösen újak a (IV) általános képletű nihilek és az (V) általános képletű vegyes észterek. A következőkben a találmányt példákban mutatjuk be. A példák nem korlátozó jellegűek. 1. példa N-[( I -Etil-2-imídazolín-2-íI)-metil]-2-metoxi-4-amino-5-klór-benzamid előállítása 1) Lépés N-fCiano-metll)-2-metoxi-4-amíno-5-klór-benzamid előállítása Tömített keverővei, visszafolyató hűtővel, hőmérővel és csepegtetővei ellátott 3 1-es gömblombikba 100 g, 0,5 mól 2-metoxi-4-amino-5-klór-benzoesavat, 655 ml, kalcium-kloridon szárított kloroformot és 51 g, 0.5 mól, káliumon szárított trietll-amint adunk. A sav feloldódása után azonnal megindul a só kicsapódása. A kapott szuszpenziót 0 5 C hőmérsékletre hűtjük és 54 g, 0,5 mól etil-klór-formiátot csepegtetünk hozzá. Az adagolás előrehaladtával a csapadék feloldódik, az adagolás befejezése után kapott tiszta oldatot 1 ólán át 0 °C-on keverjük. Ezután 150 ml kloroformban oldott 51 g, (0,5 mól ♦ 10% felesleg) amino-acetonitril-hidrogén-kloridot és 56 g, (0,5 mól + 10% felesleg)káliumon szárított trietil-amínt csepegtetünk hozzá az elegy hőmérsékletét 5-10 °C-on tartva. Az adagolás során csapadék képződik. Az adagolás befejezése után az elegyet 10 °C-on még egy órán át keverjük. A kloroform nagy részét eltávolítjuk a reakcióelcgyből, a visszamaradó anyagot vízben oldjuk, és 30%-os nátrium-karbonát-oldattal meglúgosítjuk. A visszamaradó csapadékot az oldattól elkülönítjük, vízzel semlegesre mossuk, majd levegőztetett szárítószekrényben 40 °C-on szárítjuk. Ily módon 88,5%-os hozammal 106 g cím szerinti terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 196 °C. li) Lépés N-[(l-Etll-2-lmidazolin-2-il)-metil]-2-metoxi-4-amino-5-klór-benzamid előállítása Tömített keverővei, visszafolyató hűtővel és hőmérővel ellátott 250 ml-es gömblombikba 26 g, 0,109 mól N-(ciano-metil)-2-metoxi-4-amino-5-klór-benzamidot, 19 g, 2 x 0,109 mól N-etil-etilén-diamint és 5 csepp szén-diszulfidot mérünk. A sűrű, nehezen keverhető zagyot olajfürdőn melegítjük. 110 °C hőmérsékleten oldatot nyerünk és a képződött ammónia eltávozik. A melegítést 120—130 C eléréséig folytatjuk. 12 perc elteltével a gázfejlődés megszűnik. Ekkor 198.023 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
