198019. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidropiridin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 U]-etoxi-karbonil} -1,4-dihidropiridint 10%-os palládiumos aktívszcn-katalizátor jelenlétében, 345 kPa nyomáson redukálhatjuk hidrogénnel és így 2,6-dimetil-3-(metoxi-karboni])4-(3-nitro-fenil) 5-{ 2-[4-(2- -hidroxi-etoxi)-fenil]-etoxi-karbonil J -1,4-dihidro-piridint kapunk (7. lépés). Ha Y helyén -N[(CH2)s-OHj- csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, akkor az 1. reakcióvázlat szerint előállított, Y helyén *NH-csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületet közvetlenül alkilezhetjük, például 2-bróm-etanol alkalmazásával, a megfelelő (1) általános képletű di•{hidroxi-alkil)-amino-vegyidet előállítása céljából. így például 2,6-dimetil-3-(nietoxi-karbonil)4-(3-nitro-fen- Ö)-5-{2-[4-(2-hidtoxi-etil-amino)-fenil]-etoxi-karbonil}-1,4-dihidropiridint 2-bróm etanollal reagáltatva 2,6- -dimetil-3-(metoxi-karboni])4-(3-nitro-fenil)-5- { 2-[4- -N,N-(2-hidroxi-etil)-amino|-fenil-etoxi-karbonil j -1,4- -dihidropiridint kapunk (2. reakdóvázlat, R2 jelentése -(CH2 )s-OH csoport). Az (1) általános képletű vegyületek előállíthatok a 3. reakciővázlaton szemléltetett eljárással is, ez abban különbözik az 1. reakcióvázlaton bemutatott eljárástól, hogy előbb a dihidröpiridin-gyűrűt képezzük, majd ezt követi a védőcsoportok eltávolítása és az Y szubsztituens aljdlezése egy védett Rj csoporttal, végül pedig az Rí szubsztituens védőcsoportját távolítjukel, Előállíthatók továbbá az (1) általános képletű vegyületek a 4. reakcióvázlat szerinti módon is; ebben az eljárásban először egy (13) általános képletű halogén-alkil-fenil-alkanol-étert alkilezünk, például dietü-rrialonáttal, etanolos nátrium-etoxid-oldatban. Az így kapott (14) általános képletű alkil-fenil-alkanol-étert azután az R alkil-éter-csoport eltávolítása útján alakíthatjuk át a (4) általános képletű vegyületté; az (1) általános képletű végtermékhez vezető további szintézis az 1. reakdóvázlat szerint történik. Előállíthatók az (I) általános képletű vegyületek az 5. reakcióvádat szerinti módon is; ez az eljárás különösen optikailag aktív vegyületek előállítására alkalmazható előnyösen. A (15) általános képletű dihidropiridin-származékok előállítása és az optikai izomerek szétválasztása a T. Shibanuma és munkatársai, Chem. Pharm. Bull., 28,,2809-2812 (1980)'általleírt eljárással történik. Így például először 2,6-dimetil-3- -(metoxi-karboni])-4-(3-nitro-fenÍl)-5-karboxi-l ,4-di- Mdropiridint állítunk elő, majd ezt valamely optikailag aktív amin, például dnkonin alkalmazásával rezoiváljuk, amikoris (+)-2,6-dimetil-3-(metoxi-karbonil)-4-(3-nitro-fenii)-5-karboxi-1,4-dihidropiridint (15a) és (-)-2,6-dimetil-3-(metoxi-karbonü)4-(3-nitro-fenil)-5-karboxi-l ,4-dihidropiridint (15b) kapunk. A rezolvált (15) általános képletű dihidropiridin-származékot azután valamely alkalmas oldószerben, például diklór-metánban foszfor-pentakloriddal kezeljük és így a megfelelő dihidropiridin-karbonsavkloridot kapjuk, amelyet azután egy (4) általános képletű köztitermékkel kondenzálunk. így például (+)-2,6-dimetil-3-(metoxi-karbonil)4^3-nitro-fenil)-5- -hidroxi-karbonil-1,4-dihidropiridint (15a) foszfor-pentakloriddal reagáltatva 2,6-dimetil-3-(metoxi-karboniJ-1,4-dihidropiridint kapunk, majd ezt diklór-metánban, trietil-amin-jelenlétében (+)4-(2,2- -dimetil-l,3-dioxolan4-il)-metoxi-fenil-etan-2-ollal [4-(+)j reagáltatjuk, amikoris (a+)-2,6-dimetil-3-(metoxi-karbonil)4-(3-nitro-fenil)-5-{2-[4-(2,2-dimetil-l ,3- -dioxolan4-i))-metoxi-fenil]-etoxi-karbonil} -1,4-dihidropiridint (6a*) kapunk. Hasonló módon, de az említett (+)-izomerek helyett a megfelelő (—)-izomerek alkalmazásával állíthatjuk elő a további három diasztereomer vegyületet is. Az optikailag aktív (6) általános képletű köztitermékek azután a fenti reakdóvázlatokon szemléltetett módon alakíthatók át a megfelelő (1) általános képletű vegyületekké. Az (1) általános képletű vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható savaddidós sói az (1) általános képletű szabad bázisokból állíthatók elő a megfelelő savval történő reagáltatás útján. A savaddidós sókból az (1) általános képletű bázisok valamely alkalmas bázissal való reagáltatás útján szabadíthat ók fel. A fentieket összefoglalva, az (1) általános képletű vegyületek előállítása a következő módon történik: Az Rí helyén Aj vagy A2 csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületeket a (11) általános képletű köztitermékek védőcsoportjainak eltávolítása útján állítjuk elő. A ketálképzés útján megvédett (11) általános képletű vegyületek védőcsoportjait protikus oldószerben vagy oldószetelegyben, híg savval való kezelés útján alakítjuk át a megfelelő (1) általános képletű szabad vegyületté. Ezek a reakdók légköri nyomáson, az alkalmazott oldószer fagyásponttá és forráspontja közötti, előnyösén 0 *C és 120 6C közötti, különösen előnyösen .100 ÓC körüli hőmérsékleten folytathatók le. A benzil-éter képzése útján megvédett vegyületeket hidrogénnel történő katalitikus redukció útján alakítjuk át a megfelelő védetlen (1) általános képletű vegyületté. Ez a reakdó 69 kPa és 1380 kPa közötti, előnyösen 345 kPa körüli nyomáson, nemesfém-katalizátor, előnyösen 10%-os palládiumps aktívszén jelenlétében folytatható le. A találmány szerinti eljárás keretében alkalmazott köztitermékek, valamint az (1) általános képletű végtermékek előállítási módját közelebbről az alábbi példák szemléltetik, megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre semmilyen szempontból nem korlátozódik e konkrét példák tartalmára. 1. köztitermék-előállitási példa (A védett HO-Rj általános képletű alkoholok előállítása , A) Az Rj helyén Aj csoportot — ahol m=l, p=l - tartalmazó vegyületek előállítása esetén előnyös a szolketál (2,2-dimetil4-hidroxi-metíl-l ,3-dioxoIán) alkalmazása, ez a vegyidet beszerezhető a kereskedelmi forgalomban, pl. az Aldrich Chemical Co. cégtől. A szolketál elő is állítható, az alábbi eljárással: 20 ml aceton, 40 ml benzol és 1 ml kénsav elegyéhez 18 g (0,2 mól) 1,2,3-glicerint adunk és az elegyet visszafolyató hűtő és Dean-Stark csapda alkalmazásával 2 óra hosszat forraljuk. Az így kapott szolketált híg vizes nátrium-hidroxid-oldathoz adjuk, az elegyet éterrel extraháljuk és az éteres kivonatból kapott terméket szilikagélen történő kromatografálással tisztítjuk. B) A fent leírthoz hasonló módon, de kiindulási vegyidéiként 1,2,4-butatriol (m= 2, p= 1), 1,2,5-pen-198.019 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
