198019. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidropiridin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

1

2

tatriol (m= 3, p= 1), illetőleg 1,2,3-butatetrol (in= 1, p= 2) alkalmazásával állítjuk elő a következő vegyületeket:

2.2- di me til4-(2-hidroxi -e til)-1,3 -dió xol án,

. 2,2-dimetil4-(3-hidroxi-propil)l ,3-dió xol án,

2.2- dimetil4,5-di(hidroxi-metíl)-l ,3-dioxolán.

C) A hidroxilcspportok megvédése benzil-éter képzése útján is történhet. így például 8 g (0,2 mól)

2.2- dimetil4,5-di(hidroxi-metil)-l ,3-dioxolánhoz 25 g (0,2 mól) benzil-kloridot és 25 g 0,2 mól) kálium-karbonátot adunk 100 ml etanolban és ezt azelegyet fonaljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A kapott terméket vizes nátrium-hidroxid-oldathoz adjuk, az elegyet éterrel extraháljuk és a terméket sziUkagélen történő kromatografálással tisztítjuk, ily módon 2,2- dimetil4-hidroxi-metil-5-benzil-oxi-metil-l ,3-dioxolánt kapunk.

D) A C) szakaszban leírthoz hasonló módon, de

2.2- dimetil4,5-di(hidroxi-metil)-l ,3-dioxolán helyett etilén-glikol, illetőleg 1,3-propán-diol alkalmazásával állítjuk elő az alábbi vegyületeket:

2- benzil-oxi-etanol,

3- benzil-oxi-propan-l-ol.

E) A királis védett HO-Rj köztitermékek a kereskedelmi forgalomban szintén beszerezhetők, de elő is állíthatók a kereskedelmi forgalomban ugyancsak beszerezhető királis aldóz-vegyületekből a következő módon:

20 ml aceton, 40 ml benzol és 1 ml kénsav elegyéhez 18 g (0,2 mól) (R)-gUceraldehidet - [a]p= +8,7° — adunk és az elegyet visszafolyató hűtő es Dean-Stark-csapda alkalmazásával 2 óra hosszat forraljuk. Az így kapott (R)-2,3-izopropilidenil-gliceraldehidet híg vizes nátrium-hidroxid-oldathoz adjuk, az elegyet éterrel extraháljuk, az éteres kivonatot szárítjuk és bepároljuk. A kapott terméket azután nátrium-bór-hidriddel, etanolban redukáljuk, amikoris (S)-2,2- -dimetil4-(hidroxi-metil)-l ,3-díoxolánt kapunk; [a)n-ll,5°.

F) A fenti E) szakaszban leírthoz hasonló módon, de (R)-güceraldehid helyett (S)-gliceraldehid vagy

(S)-3,4-dihidroxi-butaná] alkalmazásával állítjuk elő a következő vegyületeket:

(R) -2,2-dimetil4-(hidroxi-metil)-l ,3-dioxolán, [<*W-13,7°,

(S) -2,2-dimetil4-(2-hidroxi-etil )-l ,3-dioxolán.

2. köztitermék-előállítási példa Védett Rj -tozilátok előállítása)

A) 38 g (0,2 mól) p-toluolszulfonil-klorid 200 ml piridinnel készített oldatához 26 g (0,2 mól) 2,2-dimetil4-hidroxi-metil-l,3-dioxolánt adunk és az elegyet 0 °C hőmérsékleten 24 óra hosszat állni hagyjuk. A reakcióelegyhez ezután vizet adunk és az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos kivonatot vizzel és vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk: ily módon 2,2-dimetil4-(tozil-oxi-metil)-l ,3-dioxolánt kapunk.

B) A fent leírthoz hasonló módon, de a 2,2-dimetil4-hidroxi-metil-l ,3-dioxolán helyett az 1. köztitermék-előállítási példa B)-D) szakaszaiban leírt módon előállított vegyületek, illetőleg 1,3-di(benzil-oxi)-propan-2-ol vagy 5-hidroxi-metil-2,2-dimetíl-l ,3-dioxán kiindulási vegyülctként való alkalmazásával állítjuk elő az alábbi vegyületeket:

2.2- dimetil4-(2-tozil-oxi-etil)-l ,3-dioxolán,

2.2- di metil4 (3-tozil-o xi-propil)-l ,3-dioxolán,

2.2- dirnetiÍ4-(tozil-oxi-metil)-5-(benzil-oxi-metil)-1,3-dioxolán,

1 -benzil-oxi-2-tozil-oxi-etán,

1 -benzil-oxi-3-tozil -oxi-propán,

1.3- di(benzil-oxi)-2-tozil-oxi-propán,

5 (tozil -oxi-metil )-2,2-di me til-1,3-dioxolán.

C) Hasonló módon, a fenti A) szakaszban leírt eljárással, de a 2,2-dimetil4-hidroxi-metil-l ,3-dioxolán helyett az 1. köztitermék-előállítási példa E}-F) szakaszaiban leírt vegyületek alkalmazásával állítjuk elő az alábbi vegyületeket:

(R) -2,2 -di me til4 -(tozü -oxi -metil)-1,3 -dioxolán,

(S) -2,2-dimetil4-(tozil-oxi-metil)-l ,3-dioxolán,

(S)-2,2-dimetil4-(2-tozil-oxi-etiiyi,3-dioxolán.

3. köztitermék előállítási példa A (3) általános képletű vegyületek előállítása

A) 16,6 g (0,1 mól) 4-hidroxi-fenil-ecetsav-metil-észtcr - (2) általános képletű vegyidet, beszerezhető például az Aldrich Chemical Co. cégtől - 150 ml dimetil-formamiddal készített oldatához4,8 g (0,1 mól) 50%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót adunk és az elegyet 15 percig keverjük. Ezután 28,6 g (0,1 mól) 2,2-dimetil4-hidroxi-metil-l ,3-dioxolán-tozilátot (beszerezhető pl. az Adlrich Chemical Co. cégtől) adunk az oldathoz és 70 °C hőmérsékleten 12 óra hosszat keverjük. Az elegyet ezután 500 ml vízbe öntjük és éterrel extraháljuk; az éteres kivonatból 27 g nyers 4-(2,2-dimetil-l ,3-dioxolan4-il)-metoxi-fenil-ecetsav-metilésztert - (3) általános képlet, Y= -0-, n= 2 — kapunk olaj alakjában, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a következő reakdólépésben.

B) Hasonló módon, de kiindulási vegyületként a 2. köztitermék-előállítási példa szerint előállított további hasonló vegyületeket alkalmazva, az alábbi, Y helyén -O- oxigénatomot tartalmazó (111) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:

4-[2-(2,2-dimetil-l ,3-dioxolan4-il)-etoxi]- fenil-ecetsav-metilészter (n= 2, p= 1),

4-[3-(2,2-dimetil-l ,3-dioxolan4-il)-propü-oxi]- fenil-ecetsav-metilészter (n= 3, p= 1),

4-(2,2-dimetil-5-benzil-oxi-metil-l ,3- dioxolan4-il)-metoxi-fenil-ecetsav-metilészter (m= 1, p= 2),

4 -(2-benzil-oxi-etoxi)-fenil -ece tsav-metilészter (m= =1, P= 0),

4-(3-benzil-oxi-propoxi)- fenil-ecetsav-metilészter (m= 1, p= 0),

4-[l ,3-di(benzil-oxi)-propil-2-oxi]-fenil-ecetsav-metilészter,

4-(2,2-dimetü-l ,3-dioxolan-5-il)-oxi- metil-fenil-ecetsav-metil észter,

(R) 4-(2,2-dimetil-l ,3-dioxolan4-il)- etoxi-fenil-ecetsav-metilészter, [űJq - +8,29°, kloroformban,

(S) 4-(2,2-di metil-1,3-dioxolan4-il)- metoxi-fenil-ecetsav-metilészter, [q]t) = -4,74°, kloroformban,

(S)4-(2,2-dimetil-l ,34ioxoían4-il)- etoxi-fenil-ece tsav-metilészter.

C) Ugyancsak hasonló módon, a fenti A) és B) szakaszban leírt eljárással, de szolketál-tozilát helyett a 2. köztitermék előállítási példa szerint előállított további hasonló vegyületek és 4-hidroxi-fenil-ecetsav-198.019

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

7