198019. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidropiridin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 A hatóanyagok kardiovaszkuláris aktivitásának meghatározására alkalmazható továbbá az ismert ultrahangos kétdimenziós echokardiográfia, valamint az anesztetizált kutyákon végzett próba; vö. például P. Gucrct és munkatársai, Circulation 62 (6), 1208 (1980) és M. Trinp. American J. of Physiology 232 (2), H173 (1977). A találmány szerinti vegyületek ezekkel a módszerekkel is pozitív aktivitást mutatnak. A fentiek alapján a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagok adagolási mennyisége a kezelendő állatok súlyosságától, a kezelendő személy vagy állat korától és egyéb, a kezelő orvos által figyelembe vett körülményektől függően széles határok között változhat. Általában a gyógyászatilag hatásos adag - a kezelendő személy vagy állat testsúlyára számítva — körülbelül napi 1,0 pg/kg és 1000/ag között, előnyösen, például ántihipcrlenzív hatás elérésére, körülbelül 30 pig/kg és 500 /ig/kg között lehet. Általában azt mondhatjuk, hogy egy átlag 70 kg testsúlyú ember kezelésére a napi adag előnyösen 70 /ag és 7000 Mg között, különösen előnyösen 2100 Mg és 3500 Mg között lehet. A fenti meghatározásnak megfelelő (1) általános képlctű vegyületeknek a találmány szerinti előállítási módját vázlatosan a csatolt rajzok szerinti 1-5. reakcióvázlat szemlélteti, tizekben a reakcióvázlatokban az. Rí, R4, Rs, n és Y jelentése megegyezik a fentebb adott legszélesebb körű meghatározások szerintivel, R jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, Ts tozilcsoportot (p-toluolszulfonil-csoportot), X klórvagy brómatomot, Bz benzilcsoportot és a csillag valamely védőcsoportot jelent. Az Y helyén -0-, -NH- vagy -N[(CH2 )s-OH]- csoportot, R, helyén pedig A, vagy A2 általános képletű csoportot (e jelek jelentése egyezik a fentebb megadottal) tartalmazó (1) általános képletű vegyületek előállítása az 1. reakcióvázlat szerinti módon történhet. HO-Rj kiindulási vegyületként valamely alkalmas alkanolt választunk; ez az alkanol két vagy több OH csoportot tartalmazhat. Az R! helyén A, csoportot tartalmazó vegyületek előállítása esetén célszerűen valamely cukrot alkalmazunk optikailag tiszta alkanolként. A megfelelő -OH csoportok a szakmában ismert módon védhetők, különösen acetonidok vagy benzil-éterek képzése útján. A reakcióvázlatokban a védett Rí és Y csoportokat az R! illetőleg Y jel mellé írt csillaggal jelöljük. Ha a végterméket valamely meghatározott optikai izomer alakjában kívánjuk előállítani, akkor kiindulási vegyületként a megfelelő védett királis alkoholt használhatjuk. Így például a (+)-szolketál és (- )-szolketál vegyületek a kereskedelemben beszerezhetők és alkalmas kiindulási vegyületek az -YRi helyén (+)-OCH2CH(OH)CH2OH vagy (~>OCH2CH(OH)CH2- OH csoportot tartalmazó (í) általános képletű vegyületek előállítására (1. lépés). Az így kapott védett alkanolt azután tozil-kloriddal vagy valamely hasonló elektrofil vegyülettel reagáltatjuk bázisos körülmények között és így egy tozilát- vagy hasonló kilépő csoportot tartalmazó vegyülethez jutunk (2. lépés). A kapott tozilátot (illetőleg hasonló védett vegyületet) azután valamely megfelelő (2) általános képletű co-fenil-alkil-karbonsav-metilészterrel reagáltatjuk bázisos katalizátor, például nátiium-hidrid jelenlétében, dimetil-forinamidban és így a megfelelő (3) általános képletű alkilezett cc-fenil-alkil-karboxilát-származékhoz jutunk. Az Y helyén -O- vagy -NH- csoportot tartalmazó (2) általános képletű vegyületek ismert anyagok és a kereskedelemben, például az. Aldrich Chemical Co. cégtől beszerezhetők. Az Y helyén para-helyzetű -OR, csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, ahol n= 2, előállítására például metil-(4-hidroxi-fenil)-acetát alkalmazható előnyösen (2) képletű vegyületként (3. lépés). A (3) általános képletű karboxilát-származékot azután redukáljuk, például lítium-alunűnium-hidrid redukálószerként való alkalmazásával és így a megfelelő (4) általános képletű hidroxi-alkil-benzol-származék, például I -(2-hidioxi-etil)-4(2-bcnzil-oxi-etoxi)-benzol köztitermeket kapjuk (4. lépés). Az így kapott (4) általános képletű Indroxi-alkil-bcnzol származékhoz azután bázisos közegben diketént (3-buteno-/3 laktont) ez a vegyület például az Aldrich Chemical Co. cégtől szerezhető be - a megfelelő (III) általános képletű co-fenil-alkil-aceto-acetáthoz jutunk, bázisos közegként péljlául trietil-amint alkalmazunk dimetoxi-etánban. Így például az 1-(2-hidroxi-etil) 4-(2-benzil-oxi-etoxi)-benz.ol diketénnel való reagáltatása útján 2-[4 (2-benzil-oxi•etoxi) fenilj-etil-acctoacetát keletkezik (111) általános képlctű köztitermékként (5. lépés). A (111) általános képlctű cu-fenil-alkil-acetoacetát-származékot azután valamely /3-amino-krotonsav-metoxi-etil-észtcrrcl (vagy ő-amino-krotonsav-metoxi-etil-észtcrrel, a termékben kívánt R5 csoport szerint) és valamely benzaldehid-származékkal (a kívánt R4 csoporttól függően, például ha IC, helyén meta-nitro-csoportot tartalmazó termékhez kívánunk jutni, akkor 3-nitro-benzaldehiddel) reagáltatjuk, a Hantzsch-félc dihidropiridin-szintézis szokásos reakciókörülményei között [vö. például Fox és munkatársai, J. Org. Chem., 16, 1259 (1951)] és így a megfelelő (11) általános képletű 4-fenil-2,5-dimetil-L4- -dihidropiridin-dikarboxilát-diészterhez jutunk. így például, ha 2-[4-(2-bcnzil-oxi-etoxi)-fenil]-etil-acetoacetátot alkalmazunk (111) általános képletű vegyületként és ezt /3-amino-krotonsav-metilészterrel és 3- -nitro-benzaldehiddel reagáltatjuk, akkor 2,6-dimetil-3-(mctoxi-karbonil)-4-(3-nitro-fcnil)-5-f2-[4-(2-benzil-oxi-etoxi) fenU]-etoxi-karbonil } -i ,4-dihidropiridint kapunk (6. lépés). A (II) általános képletű dihidropiridin-származékot azután a védőcsoportok eltávolítása útján alakíthatjuk át az (1) általános képletű végtermékké. A találmány szerinti eljárással előállított olyan vegyületek, amelyekben védőcsoportként ketálcsoport szerepel, a védőcsoport eltávolítása nélkül is aktívak farmakológiailag. A ketálképzés útján védett hidroxilcsoportok felszabadítása híg ásványi savval történő kezelés útján hajtható végre. Így például az acetonid csoportokat valamely protikus oldószerben, előnyösen vízben, 5%-os sósavoldattal kezeljük 0 °C és 120 °C közötti, előnyösen 100 °C körüli hőmérsékleten. Ha védőcsoportként benzil csoportot alkalmaztunk, akkor ennek eltávolítása katalitikus redukció útján, például palládiumos aktívszén jelenlétében, 69 kPa és 1380 kPa nyomáson lefolytatott hidrogénezéssel történhet. így például a 2,6-dimetil-3-(metoxi-karbonil)-4-(3-nitro-fenil)-5-{ 2-[4-(2 -benzil -oxi-etoxi>fen-198.01 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
