198019. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidropiridin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

1

2

A) A/ optikáikig aktív (15) általános keplclíi ko/ litermékekel a T Síriban urna és munkatársai, ('bem. Pharm. Bull 28,2806 2812 (1080) által leírt módon állítjuk elő, 8.0 g (I5a) általános képlet(í (')2.6ili mtrtil -3-metoxi karbonil4 nilm-fenil) 5 karboxi 1,4 -dihidropiridin ((«|i) = +27,5") diklór-metánnal kés/f tett oldalához 0 °C hőmérsékleten 5,3 g foszfor pen takloridot adunk, l'/.t az elegycl azután hozzáadjuk f>,4 g (R)4-(2,2-dimetil-l j3-dioxolan4-il)-nietoxi-fcnil-etan-2-ol ((ah) = >9,1 t kloroformban) és 3,8 ml trietil-amin diklór metánnal készített oldatához. Ily módon (a+)-2,6-dimetil-3-metoxikarbonil4-(3- -nitro-fenil)-5-C2-f4-(2,2-dimetil-l ,3-dioxolan4-il)-met oxi-fenil]-eloxt-karbonil)-l ,4-dihidropiridint [(6a>) ál talános képle tű vegyidet] kapunk

B) Hasonló módon, a fenti A) szakaszban leírt el járással, de (R)4 (2.2-dimetil-i ,3-dio\oIan4-íl)-met oxi-fenil -ctan-2-ol helyett (S)4-(2,2~dimetil l ,3di oxolan4-il)-inetoxi-fenil-etan-2-ol, illetőleg (S)4 (2,2 -dimctil-1,3-dioxolan4-il)-efoxi feni) etan 2 ol alka) mazásával állítjuk elő az alább felsorolt hasonló (6a ) általános képletíí vegyületeket:

(a )-2,6-diinetil 3-metoxi-karbond4- (3-nitro fen il )-5-{2-f4-(2,2-dimetil-I ,3-dioxolan4-iI)-metoxi fenil| -ctoxi-karbonil}-! ,4-dibidropiridin és

(a )-2,6-di me til-3-metoxi -karboni! 4- (3 nitro fen il)-5- { 2-f4-f2,2-dimetil-l ,3-dioxolan4 il)-etuxi fend] -etoxi-karbonil}- 1,4-dihidropiridin.

C) A fenti A) és B) szakaszokban leírthoz hasonló

módon, de (+)-2,6-dimctil-3-metoxi-karbonil 4 )3-nilro-feniI)-5-karboxí-l ,4-dihidropiridin helyett a (15b) általános képletíí ( )-2,6-dimetil-3-metoxi karbonil 4 -(3-nitro-fcnil)-5-karboxi-l ,4-dibidropiridin (|a|ry = 18,1”) alkalmazásával állítjuk elő az alábbi hasonló

(6b+), illetőleg (6b ) általános képletíí vegyületeket

(b*)-2,6-dimeti!-3-mcto\i-karbonil4-(3-nilrofeníl)-5- { 2-[4-(2,2-dimetil-I ,3-dioxolan4-il)-metoxi-fenil]-etoxi-karbonil; I,4-dihidropiridin,

(b )-2,6-dimetil-3-mctoxi-karbonil4- (3-nitro-fenil)-5-{ 2-f4-(2,2 dimotil-1,3-dioxolan4-il)-metoxi-feníl]-etoxí karbonil}-!,4-dihidropiridin,

(b )-2,6-dimctil-3-metoxi-karbonil4- (3-nitro-fenil)-5-{ 2-{4-(2,2-dimctil-1 ,3-dioxolan4-il)-ctoxi-fenil]-etoxi-karbonil}-l ,4-dihidropiridin.

Az, alább következő példák áz (1) általános képletíí vegyületek előállítási módját szemléltetik:

1. példa

(I) általános képletíí vegyületek előállítása az 1. reakcióvázlat szerint

A) 21 g (II) általános képletíí 2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil4-(3-nitro-fenil)-5-{ 2-[4-(2,2-dimetil-l ,3-dioxolan4-il)-mctoxi-fenil]<‘toxi-karbonil} -1,4-dihidropiridin 150 ml aceton és 50 ml vízelegyével készített oldatához 10 ml sósavat adunk és az elegyet 6 óra hosszat forraljuk visszafolyatás közben. A reakcióclegyliez azután 500 ml vizet adunk és éterrel extraháljuk. Az elkülönített éteres fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és bcpároljuk, a maradékként kapott olajszerű nyers termeket közepes nyomású kromatográfiáva! (szilikagélcn, 90% etil-acetát és hexán clcgyével) tisztítjuk. Ily módon 12 g (1) általános képletíí 2,6-dimeti]-3-metoxi-karbonii4)3-nitro-fenil)-5- {2-(4)2,3-dihidroxi-propoxi)-fenil]-ctoxi-karbonilj-1,4-dihidropiridint kapunk sűrű olaj alakjában amel) etil acet.illái ehlorz.solve kikristályosodik. op ; 117 I18”C

1 lem/ést adatok a C) 7ll,„N'2Oy képlet alapján:

számított éllékek: (': 61,59. II. 5,74, N: 5,32%, talált éilékek: C (>1,42, H: 5,76, N: 5,31%.

B) Hasonló módon, a fenti A) szakasz szerinti el járással, de a 2,6 dimetil-3metoxi karbonil4-(3-uitrofenil-5 f 2 (4)2,2 dimetil ! ,3 dioxolan4-il)-metoxlrenil]-etoxi karbonil} 1,4-dibidropiridin helyett a 6. és 12. koztitermék előállítási példa szerint előállított vegyületek alkalmazásával állítjuk elő az alább felsorolt további (1) általános képletíí vegyületeket:

2,6dimetil3meto\i-kaibonil4-(3-üitro-fenil)-5-(2- |4 (3,4 diliidro.xi-butoxi)-fenil]-etoxi-karbonilj-l ,4-diliidropnidin.

2 ,(i dimetil 3 mcloxi-kaibonil4)3-nitro-fenil)-5-(

(4 (3,4dllmlroxí-butoxi) feml(metoxi karbonil}-! ,4- dibidropiridin, ÍR: 3600 3100, 1680, 1 240 cin"1,

2 íi-diniélil 3-meioxi-kaibonil4-(3-nittö-feni!)-5-{2- |4 (4,5-diliidroxi penlil ovi )■fenil] eloxi karbonil}-! .4 dilüdiopiridin.

2,<)-dimetil 3 metoxi karbonil4)3-nitro-feriil)-5-{2- (4(4,5 dibidroxi pen lila minő J-fenil] -etoxi-karbonil?

1.4 dihídropirídin,

2,0 dimetil- 3-metoxi karbonil 4-(3-nitro-fenil)-5-{2 [4 (2,3-diliidroxi propil a minő )-fenil]-eloxi-karbonil]

• 1.4 dihidropiridin,

2,<Vdimciil-3metoxikarbonil4)3-nitro-fenil)-5-{2 (4 (3,4 ililudroxi butil amino) fenil]-etoxi-karbonil}

1.4 dtbidiopiridin.

2.6- üinielil-3-metoxi-karbonil4 (3-nitro-fenil)-5 (2- [4-(4-bcnzil o\i-2,3-dihidrnxi-hntil-amino)-fcnil]-etoxi-karboniU-1,4-dihidropiridin,

2,6dimi'lil3-metoxi-karbonil4-(3-nitro-fenil)-5-[2- |4 (2,3-vlibidroxi-propil tio)-fenil] etoxi-karbonil}-1,4 dilmliopiiidin,

2.6- dimetil-3-metoxi-karbonil4 (3-nilro-fenil)-5-(,3- [4 (2,3 diliidroxi propoxi)-!end]-propoxi-karbonil]-1,4-dihidropiridin,op.: 121 124

2.6- dimelil-3-meloxi-karbonil4)3-nitro-feniI)-5 -{4- -[4)2,3-dihidrO.xi-propoxi)-fenil]-biitoxi-karbonil}-l ,4- -dihidropiridin.

2.6- dimelil-3-metoxi karbonil4)3áritro-fenil)-5-- ((4) 1,3-dibidmxi-propoxi)-fenil]-metoxi-karbonil} - -1,4-dihidropiridin, op.: 58 60 °C.

2,6(limeiil-3ine toxi-karbonil 4-(3ni tro-fenil)-5-(2- [4 (1,3 dihidroxi-propoxi)-fenil]-etoxi-karbonil} -1,4 dihidropiridin, op.: 56 -58 °C,

2.6- dimetil-3-metoxi-karbonil4)3-nitro-fenil)-5-{2- -[4-(2-hidroxi-mcliI-3-hidroxi-propoxi)-fenil]-etoxi-karbonilj-l ,4-dihidropiridin, NMR (CIXI3) 2,30 (s, 3H),2.34 (s, 3II), 2,85 (m, 211). 2,65 (s, 3H), 3,92 (d, 411),, 4,10 (d, 2H), 4,25 (t, 211), 5,04 (s, 1H), 6,80 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,35 (t. 1H). 7,50 (dt, 1H), 7,95-8,05 (m,2H),

(a+)-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil4-(3-nitro-fenil)-5-(2-[4-(2,3-dibidroxi-propoxi)-fenil]-etoxi-karboni)j-1,4-dihidropiridin, [a]jy= —33,5°.

(a-)-2,6-di metil-3-metoxi -karbon il4)3-nitro-fenil) -5-}2-[4-(2,3-dil\idroxi-propoxi)-fenil]-etoxi-karbonilj-1,4-dihidropiridin, [ajp - -28,0°,

(b+)-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil4)3-nitro-fenil)- 5{2-[4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-fenil]-etoxi-karbonil} - -1,4-dihidropiridin, [arjjj* +29,2°,

(b)-2,6-dimetil-3-metoxj-karbonil4-(3-nitro-fenil)-5-{2-(4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-fenil]-etoxi-karbon-68.(111

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

11