198019. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidropiridin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

1

2

ilj-1 ,4-dihidropiridin, [a|ij= +34,0°.

C) A benzil-éter-csoporttal védett (II’) általános képletö kiindulási vegyületek védőcsoportjának eltávolítása a következő módon történhet:

6,2 g 2,6 dimetil-3-metoxi-karbonil4-(3-nitro-fenil)-5- { 2-[4-(2-benzil-oxi^toxi)-fenil]-etoxi-karbonil) - -1,4-dihidropiridin 100 ml etanollal készített oldatához 0,5 g 10%-os palládiumos aktívszén katalizátort adunk és azelegyet 345 kPa nyomáson 18 óra hosszat hidrogénezzük. A reakcióelegyet aztuán leszűrjük és a szűrletet bepároljuk, ily módon 2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(3-nitro-fenil)-5-í2-(4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-etoxi-karbonil} -1,4-dihidroxipiridint kapunk, op.: 133-135 °C.

D) A fenti C) szakaszban leírthoz hasonló módon, de a 2,6-dimeti)-3-metoxí-karbonil4-(3-nitro-fenil)-5- -Í2-[4-(2-benzil-oxi-etoxi)-fenil]-etoxi-karbonil5-l ,4-dihidropiridin helyett a 6. köztitermék-előállítási példa és a fenti B) szakasz szerint előállított további benzil-oxi-vegyületek alkalmazásával állítjuk elő az alább felsorolt további hasonló vegyületeket:

2.6- dimetil-3-metoxi-karbonil4-(3-nitro-fenil)-5-{2- -[4-(2,3,4-tríhidroxi-butoxi)-fenil]-etoxi-karbonil}-l ,4- -dihidropiridin,

2.6- dimétil-3-metoxi-karbonil4-(3-nitro-fenit)-5-{2- -[4-(2-hidroxi-etil-amino)-fenil]-etoxi-karbonil}-l ,4-dihidropiridin, op.: 102-104 °C,

2.6- dimetil-3-metoxi-karbonQ4-(3-nítro-feni!)-5-{2- -[4-(3-hidroxi-propoxi)-fenil]-etoxi-karbonil} -1,4-dihidroxipiridin,

2.6- dimetil-3-metoxi-karbonil4-(3-nitro-fenil)-5-£-l4-(3-hidroxi-propil-amino)-fenil]-etoxi-karbonií)-l ,4- -dihidropiridin,

2.6- dinietil-3-metoxi-karbonil4-(3-nitro-fenil)-5-{2- -[4-di(2-hidroxi-etil)-amino-fenil]-etoxi-karbonilj -1,4- -dihídropiridin, op.. 90-92 °C,

2.6- dimetil-3-metoxi-karbonil4-(3-nitro-fenil)-5-{2- -[4-(2,3,4-trihidroxi-butil-amino)-fenil]-etoxi-karbonilj-1,4-dihidropiridin,

2. példa

(1) általános képletű éterek előállítása a 3. reakd óvázlat szerint

A) 1,0 g (11) általános képletű 2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(3-nitro-fenil)-5-[2-(4-hidroxi-fenil)-etoxi-karbonil]-l,4-dihidropiridin, 0,5 g kálium-karbonát és 0,5 g etilén-karbonát elegyét 20 ml toluolban 18 óra hosszat forraljuk visszafolyatás közben. A reakdóelegyet ezután leszűrjük és a szürletet bepároljuk, maradékként 1,0 g 2,6-dimetil-3-metoxi-karboni!4n(3-nitro-fenil)-5- { 2-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-etoxi-karbonil}-1,4-dihidropiridint - (1) általános képletű vegyület, Rs= Aj, m= 2, p= 0 — kapunk amorf szilárd tennék alakjában.

Elemzési adatok a C26H28N208 képlet alapján: számított értékek: C: 62,89, H: 5,68, N: 5,64%, talált értékek: C: 62,73, H: 5,73, N: 5,59%.

B) „A fenti A) szakaszban leirt eljárással, de kiindulási vegyidéiként a 11. köztitermék-előállítási példa B>- E) szakaszaiban leírt vegyületek alkalmazásával állítjuk elő a következő, (1) általános képletű vegyületeket:

2.6- dimetil-3-metoxi-karbonil4-(3-nitro-fenil)-5- -(4-<2-hidroxi-etoxi)-ben/il]-oxi-karbonil-l ,4-dihidropiridin.

2.6- dimetil-3-metoxi-karboníl4-(3-nitro-fenil)-5-£2- -[4-(2-hidroxi-etil-amino)-fenil]-etoxi-karbonil} -1,4- -dilridropiridin,

2.6- dimetil-3-metoxi-karbonil4-(3-trifluor-metil-fenií)-5- {2-[4-(2-hieroxi-e toxi)-fenü]-etoxi-karbonig - -1,4-dihidropiridin,

2.6- dimetil-3-metoxi-karbonil4-(2-trifluor-metil-fenil)-5- {2-[4-(2-hidroxi-etil-amino)-fenil]-etoxi-karbonil}-1,4-dihidropiridin, NMR (CDC13): 2,15 (s, 3H),

2,30 (s) 3H), 2,85 (t, 2H), 3,46 (t, 2H), 3,60 (s, 3H),

3,96 (t, 2H), 4,20 (t, 2H), 5,50 (s, 1H), 7,10 (d, 2H), 7,40-7,60 (m,6H).

2.6- dimetil-3-metoxi-karbonil4-(2-nitro-fenil)-5-{2- -[4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-fenil]-etoxi-karbonil} -1,4- dihidropiridin, NMR (CD€13): 2,30 (s, 3H), 2,31 (s, 3H, 2,80 (m, 2H, 3,56 (s, 3H), 3,75 (m, 2H), 3,96 (m, 2H), 4,05 (m, 1H), 4,20 (m, 2H), 5,72 (s, 1H), 6,65 (d, 2H), 6,90 (d, 2H), 7,10-7,60 (m, 4H).

2.6- dirnetil-3-propil-oxi-karbonil4-(3-nitro-fenil)-5- - 2-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-etoxí-karbonil -1,4-dihidropiridin,

C) A fent leírthoz hasonló módon, 4,5 g (11) általános képletű 2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil4-(3-nitro-fentl)-5-[2-(4-amino-fenil)-etoxi-karbonil]-l ,4-dihidropiridin, 1,8 ml 2-bróm-etanol, 2 ml trietil-anün és 20 ml dimetil-formamid elegyét keverés közben 3 óra hosszat melegítjük 80 °C hőmérsékleten. A re akciódé gyet azután vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az. etil-acetátos fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, bepároljuk és a maradékot kromatografálással (szilikagélen, 75% etil-acetát és hexán elegyével) tisztítjuk. Ily módon szabad bázis alakjában kapjuk az (1) általános képletű 2,6-dimetil-3-métoxí-karbonil4-(3-nitro-fenil)-5-{2-[4-(2-hidroxi-etil-amino)-feníl]-etoxi-karbonil}-1,4-dihidropiridint. Ezt metanolos sósavoldatban oldjuk és az oldatot csökkentett'nyomáson bepároljuk, 2,6 g 2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil4-(3-nitrO' -fenil)-5-\2-[4-(2-hidroxi-etil-amino)-feni]]-etoxi-karboriil^-1,4-dilüdropiridin-hidrokloridot, 102—104 °C- or olvadó amörf szilárd termék alakjában.

Elemzési adatok a C26H30C1N307 képlet alapján: számított értékek: C: 58,70, H: 5,68, N: 7,90%. talált értékek: C: 58,50, H: 5,72, N: 7,80%.

D) Hasonló módon, a fenti C) szakaszban leírt eljárással, de az ott említett 4,5-g helyett 3 g 2,6- -di,netil-3-metoxi-karbonil4-(3-nitro-fenil)-5-(2-(4- -amino-fenil)-etoxi-karbonil]-l ,4-dihidropiridin és 1,8 ml helyett 2 ml 2-bróm-etanol alkalmazásával dolgozunk, az elegyet 90 °C hőmérsékleten 48 óra hoszszat keverjük és így végtermékként 2 g 2,6-dimetil-3- -metoxi-karbonil4-(3-nitro-fenil)-5-{ 2-[4-di(hidroxietil)-amino-fenil]-etoxi-karbonil \ -1,4-dihidropiridin-hidrokloridot kapunk, amely 90-92 °C-on olvad.

Elemzési adatok a C28H34ClN30g képlet alapján: számított értékek: C: 58,38, H: 5,95, N: 7,29%, talált értékek: C: 58,38, H: 5,91, N: 7,03%..

3. példa

*

Gyógyszerkészítmények előállítása

Az (1) általános képletű hatóanyagokat, például

2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil4-(3-nitro-feijil)-5-{2-[4- -(2,3-dihidroxi-propoxi)-fenil]-etoxi-karbonil} -1,4-di-hidropiridint tartalmazó gyógyszerkészítmények pél-198.01

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

12