198018. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karboxaldehid-oxim-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 letek teh;ít felhasználhatók olyan gyógyászati készítmények hatóanyagaiként, amelyek elsősorban az Alzheimer betegség és az öregkori agylágyulás kezelésére, továbbá memóriazavarok kezelésére alkalmazhatók, A találmány szerinti eljárással előállított vegyülő tek közül hatóanyagként előnyösen az l3., 7., 8. és 10. példa szerinti vegyöleteket használhatjuk. Szakember számára érthető, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek dózisa számos tényezőtől, így például a kezelendő egyed állapotától és a beadás módjától függ, általában azonban például az orálisan beadott 3. példa szerinti vegyület esetében ez a dózis naponta 1 mg és 100 mg közötti, előnyösen 1 mg és 15 mg közötti lehet, egyszeri vagy többszöri beadással. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket a szokásos módon alakíthatjuk gyógyászati készítményekké, tizek a gyógyászati készítmények szilárd vagy folyékony halmazállapotnak lehetnek, és a hatóanyagon kívül a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokat tartalmazhatnak. Előállíthatok például bevonat nélküli vagy cukorbevonatos tabletták, kapszulák, granulák, kúpok vagy injektálható készítmények for májában. Az említett gyógyászati készítmények előállításához hordozó- és/vagy segédanyagként az e célra szokásosan használt anyagokat. így például talku mot, gumiarábikumot, laktózt, keményítőt, magné zium-sztcarálot, kakaóvajat, vizes vagy nemvi/es hí gitóanyagokat. állati vagy növényi eredetű zsiradékokat, paraffin-származékokat, glikolokat, továbbá különböző nedvesítő-, diszpergáló- vagy emulgeálószereket és konzerválószcrckct használhatunk. A/. (1) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében ügy állítjuk elő, hogy a) valamely (II) általános kcpletű vegyületot a képletben R jelentése a korábban megadott vagy valamelyik sóját valamely NlfjORj' (III) általános képletű vegyülettel — a képletben R'j jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 2-5 szénatomos alkenil- vagy 2-6 sz.énatomos alkenílesoport vagy sójával rcagáltatunk, és így egy (1^) általános képletű vegyületet - a képletben R cs R', jelenlése a koráb ban megadott — állítunk elő, és — ha R'i jelentése hidrogénatom - kívánt esetben egy (IV) általános képletű vegyülettel — a képletben R'2 jelentése az alkilrész.ekben 14 szénatomot tartalmazó dialkilamino-alkilcsoport és Hal jelentése halogénatom - (lg) általános képletű vegyületté alakítunk, vagy b,) valamely (V) általános képletű vegyületet - a képletben R' jelentése a korábban megadott — valamely (VI) általános képletű vegyülettel - a képletben Rt jelentése adott esetben észterezett karboxi-(l-4 szénatomos alkil-, 2- 5 szénatomos alkenil- vagy 2- 5 szénatomos alkinilcsoport, míg Hal jelentése halogénatom - alkilezünk, és Így R helyén Rj csoportot hordozó (1) általános képletű vegyületet álltunk elő, vagy b2) valamely (Vll) általános képletű vegyületet - a képletben R\ Rí és Hal jelentése a korábban megadott — hidrogénezőszerrel reagáltatunk és így R helyén R| csoportot hordozó (1) általános képletű vegyületet állítunk elő, • b|) és b2) eljárásoknál adott esetben - ha Rt jelentése észterezett karboxi-(l 4 széna tomos)alkilcsoport az észterezőcsoportot hidrolízis útján lehasítjuk és kívánt esetben az a) b2) eljárások valamelyikével előállított (I) általános képletű vegyületből sót képezünk A találmány szerinti eljárás megvalósítása során előnyösen úgy járunk el, hogy a (II) és (111) általános képletű vegyületeket hidrokloridsó formájában használjuk, a (VI) általános képletű vegyületek esetében Hal helyén klór- vagy brómatomot tartalmazó vegyületeket hasznosítunk, és hidrolizálószerként p-toluolszulfonsavat használunk A b2) eljárásnál a kiindulási (Vll) általános képletű vegyületet ügy állítjuk elő, hogy valamely (V} általános képletű vegyületet - a képletben R jelentése a korábban megadott valamely (VI) általános kcpletű vegyülettel reagáltatunk. A b2) eljárásnál hidrogénezőszerként előnyösen nátrium bőr hídridet használunk. A (11) általános képletű vegyületek ismert módon állíthatók elő, például a Chem Bér. 40, 4685 (1007) szakirodalmi helyen ismertetett módon. Az R'| helyén hidrogénatomot tartalmazó 0a) altalános képiéin vegyületek ismert vegyületek és a Chem Bér. -10. 47I2 (1007) szakirodalmi helyen ismertetett módon állíthatók elő. A (V) általános képletű vegyületek is ismert vegylilétek és a .1. Ilet. Chem. 1079. 1459 szakirodalmi helyen ismertetett módon állíthatók elő. A találmányt a következő példákkal kívánjuk megvilágítani. 1 Példa 1 -Nietil-l ,2.5,6 tvtraiudropiridin-3-karbox aidehid-Onietil-oxim-hidroklorid /(IX) képletű vegyület/ 2,74 g (0,017 mól) I-metil-l .2,5,6 tetrahidropiridin-3-karboxaldchid hidmkloríd 10 ml vízzel készült oldatához hozzáadunk 1,42 g (0.017 mól) 1-metil-hidroxilamin-hídrokloridot, majd az így kapott reak cióclcgyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük Ezt követően az oldószert elpárologtatjuk, majd a ma radékot acetonnal felvesszük. A kivált termeket ki s/űrjük, majd abszolút etanolból átkristályosítjuk. Így 1,75 g (54%) mennyiségben 228 °C olvadáspontú (bomlik) fehér kristályos por formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a CgH^NjO x HC1 (molekulatömeg: 190,681) képlet alapján: számított: C. 50,39, H: 7,93, N: 14,69%, talált: C: 50,57, H: 7,94, N: 14,56%. A tennék oldható vízben, 2 n sósavoldatban, 95 °-os etanolban és kloroformban, oldhatatlan viszont 2 n nátrium-hidroxid-oldatban, benzolban, dietil-éterben és acetonban. 2. Példa 1 -Metil-1,2,5,i> tetrahidropiridin-3-karboxaldelud O-etil-oxim-hidroklorid /(X) képletű vegyület/ 4 g (0,025 mól), a Chem Bér 40, 4712 (1907) szakirodalmi helyről ismert 1-metil-1 ,2,5,6-tetrahidro-98.018 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
