198018. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karboxaldehid-oxim-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás új 1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-kurhoxaldehid-oxim-származékok és ilyen vegyuletekct tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Az 1 ,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karboxaldehid-oxim származékai kóz.ül számos ismeretes, így például a Chem. Her. 40. 4685 (1907) szakirodalmi helyről az 1,2,5,6 tetrahidropiridin-3-karboxaldehid-oxim, vagy a Chem. Bér. 40, 4712 (1907) szakirodalmi helyről az 1-metil-l ,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karboxaldehid-oxim vagy a Chem. Bér. 38, 4161 (1905) szakirodalmi helyről az 1 -etil-l,2,5,6-tetra-hidropiridin-3- -karboxaldehid-oxim. Ezek a vegyületek a (Vili) általános képletnek - a képletben A jelentése hidrogénatom vagy alkilesoport felelnek meg. Ezek közül a vegyületek közül egyesek farmakológiái hatását a Journal of Pharmaceutical Sciences, 56, 1190 (1967) szakirodalmi publikációban ismertetett módon tanulmányozták és megállapították, hogy hatásuk igen gyenge, azaz kevésbé hatásosak, mint az arecoline Meglepő módon felismertük, hogy a fenti vegyületekhez hasonló kémiai szerkezetű, a későbbiekben ismertetendő új, találmány szerinti vegyületek igen értékes gyógyászati hatásúak, hatásuk jobb, mint a'z arecoline-é, miként ez a későbbiekben ismertetendő farmakológiai kísérletek eredményeiből egyértelműen kitűnik. A találmány szerinti vegyületek a (1) általános képlettel jellemezhetők A (1) általános képletben R jelentése hidrogénatom, karboxi-fl 4 szénatomos )alkilcsoport, (1 4 szcnatomos)ulkoxi-karbonil-csoport, 1 7 szénatomos alkilesoport, 3 7 szénatomos cikloalkilcsoport, fenil-f 1 4 szénatomos)alkil-csoport, 2-5 szénatomos alkenilcsoport vagy 2-5 szénatomos alkinilcsoport, R’ jelentése 1 4 szénatomos alkilesoport, di(l 4 szénatomos)alkil-amino-(l 4 szénatomos)alkilcsoport, 2-5 szénatomos alkinilcsoport vagy 2-6 szénatomos alkenilcsoport. A fentiek alapján a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíeiós sóik előállítására. A savaddíeiós sók képzéséhez használható savakra példaképpen említhetünk ásványi savakat. így például a hidrogén-kloridot. hidrogén-bromidot, kensavat vagy foszforsavat, valamint szerves savakat, így például a hangyasavat, ecetsavat, propionsavat, benzoesavat, maleinsavat, fumársavat, borostyánkősavat, borkősavat, citromsavat, oxálsavat, glioxilsavat, aszparaginsavat, alkánszulfonsavakat, pédlául a metánvagy ctáuszulfonsavat, valamint aril-szulfonsavakat, például a benzol- vagy p-toluolszulfonsavat. Ha R vagy R' jelentése egyenes vagy elágazó láncú alkilesoport, akkor előnyösen metil-, etil-, n-propil-, izopropii-, n-butil-, szeic-butil-, izobutil-, n-pentil-, n-hexil-, terc-butil-, terc-pentil-, neopentil- vagy n-hexilcsoportot jelent. Ha R vagy R’ jelentése egyenes vagy elágazó láncú alkilesoport, akkor előnyösen metil-, etil-, n-propil-, izopropii-, n-butil-, szek-butil-, izobutil-, n-pentil-, n-hcxil-, terc-butil-, terc-pentil-, neopentil- vagy n-hexilcsoportot jelent. Ha R vagy R’jelentése alkenilcsoport, akkor előnyösen vinil-, allil-, 1,1-dimetil-allil- vagy 2-butenilcsoport lehet, ha pedig alkinilcsoport, akkor előnyösen etinil- vagy propinilcsoport lehet. Ha R jelentése gyűrűs alkilesoport, akkor előnyösen ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- vagy ciklohexilcsoportot jelent. Ha R jelentése fenil-alkilcsoport, akkor előnyösen benzil- vagy fenetilcsoportot jelent. Az (I) általános képletű vegyületek előnyös csoportját alkotják azok a vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíeiós sóik, amelyek képletben R jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 7 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú, telített vagy telítetlen alkilesoport és R jelentése a korábban megadott. Az utóbb említett vegyületek közül is előnyösek azok a vegyületek, ámelyek (1) általános képletében R jelentése hidrogénatom, valamint ezeknek a vegyületeknek a gyógyászatilag elfogadható savaddíeiós sói. Előnyösek továbbá azok a vegyületek is, amelyek (1) általános képletében R jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilesoport, különösen metil-, etil- vagy propilcsoport, vagy pedig 2 4 szénatomot tartalmazó alkenilcsoport, allilcsoport, valamint ezeknek a vegyületeknek a gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói. Az előbb említett előnyös vegyületek közül is különösen előnyösek azok a vegyületek, amelyek (1) általános képletében R' jelentése metilcsoport, valamint ezeknek a vegyületeknek a gyógyászatilag elfogadható savaddíeiós sói. Elönyirsek továbbá a későbbiekben ismertetendő kísérleti részben felsorolt példák szerinti vegyületek, ezek közül is az 1., 3., 7., 8. és 10. példa szerinti vegyületek. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek igen értékes gyógyászati hatásúak, éspedig igen jelentős cholinomimetikus aktivitást fejtenek id orális beadás esetén és hatásukat hosszú időn át fenntartják. Ismeretes, hogy idősebb korúaknái a tanulással és a memóriával kapcsolatos nehézségek mindenekelőtt a központi cholinergjkus rendszer nem kielégítő voltából adódnak. Ezek a nehézségek különösen öregkori memóriazavarok és az alzheimer-betegség esetén jelentkeznek. Nyilvánvaló tehát szakember számára, hogy ezeknek a megbetegedéseknek a terápiás kezeléséná olyan vegyületek jönnek számításba, amelyek a központi cholinergikus rendszerre hatnak. (Bartus, R. I.: Science 217,408 /1982/). A szakirodalomból az is Ismeretes, hogy az intravénás injektálás útján beadott arecoline memóriazavarban szenvedő betegekre pozitív hatást fejt ki (Siteram, N. és munkatársai: Science 201,274 /1978/, Christie, J. E. és munkatársai: Brit. J. Psychiatry, 138,46 /1981/). Az arecoline gyógyászati felhasználását korlátozza az a tény, hogy ennek a terméknek orális beadás esetén igen gyenge az aktivitása és igen rövid a hatástartama. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek orális beadás esetén olyan központi cholinomimetikus aktivitást fejtenek ki, amely az arecoline hatásához képest legfeljebb 1500-szor nagyobb, és ugyanakkor a hatás időtartama jóval hosszabb. A találmány szerinti eljárással előállított vegyü-198.018 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
