198016. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzolgyűrűvel kondenzált cikloalkán-, oxa- és tiaciklo-alkán-transz-1 2-diamin származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás új, benzolgyűrűvel - kondenzált" cikloalkán-, oxa- és tiacikloalkán-transz -1,2-diamin-szárniazékok és ilyen vegyieteket tartalmazó, elsősorban fájdalomcsillapító és/vagy diuretikus hatású gyógyászati készítmények előállítására. Az agy és más szerves speciális helyein az opioid hatóanyagok és peptidek kötési tulajdonságainak vizsgálatai arra engednek következtetni, hogy az opioid receptoroknak különböző típusai léteznek. A központi idegrendszer vonatkozásában komoly bizonyítékok vannak legalább háromféle típusú opioid receptorra:^//'(mű)! k (kappa) és d (delta). A nalomorphine (Martin; W. R.:. „Pharmacol. Rev., 19. 463-521 /1967/) és a benzomorfánok sorozata (Martin. W. R. és munkatársai: J. Pharmacol. Exp. Ther., 197, 517- -532 /1976/) szokatlan, a morfinétól eltérő farmakológiái tulajdonságokat mutat, ugyanakkor a szelektív opioid antagonisták blokkolják hatásukat. Az opioid receptorok különféle típusainak létezése azért bírhat komoly jelentőséggel, mert elképzelhetővé teszi az opioid hatású vegyületek kívánatos (fájdalomcsillapító és pszichoterápiás) és nemkívánatosa (hozzászokás veszélye) hatásainak szétválasztását. Ténylegesen is kiderült, hogy a kappa receptor vonatkozásában agonista vegyületeknek erős fájdalomcsillapító hatásuk van olyan opioid mellékhatások nélkül, mint a hozzászokásra való hajlam kiváltása, légzési elégtelenség és székrekedés. Az ilyen típusú vegyületek prototípusa az U-50488 kódszám alatt ismert transz-3,4-diklór-N-metil-N-/2-(pirrolidin-l 41)-ciklohexil/-fenil-acetamid, amelyet egyrészt a 4.115.435 számú amerikai egyesült államokbeli szakirodalmi leírásban írtak le, másrészt von Voigtlander, P. F. és munkatársai ismertetnek a J. Pharmacol. Exp. Ther., 224. 7 (1983) szakirodalmi helyen. Ennek a vegyületnek a közlemények szerint fájdalomcsillapító hatása van a legkülönbözőbb vizsgálati módszereknél, így egereken és patkányokon végrehajtott hőközléses, nyomásközléses és irritáló teszteknél. Az U-50488 spirodklusos analógjait a 4.359.476, 4.360.531. és 4.438.130. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban, mint az embernél csekély mértékű hozzászokást kiváltó, fájdalomcsillapító hatású vegyületeket ismertetik. Az ilyen vegyületekre példaképpen megemlíthetjük a transz-3,4-diklór-N-metil-N-/7-(pirrolidin-141)-l,4-dioxa-spiro/4.5/dec-6-il/-feni!-acetamidot és (±)-(6a-7a-9b)-3,4- -diklór-N-metU-N-/7-(pirrolidin-l -il)-l -oxa-spiro/4.5/dec-8-il/-fenil-acetamidot. Fájdalomcsillapító hatású omega-(hidroxi-, éter- és észter)alkil-2-amino-cikloalkil- és cikloalkenil-amidok ismeretesek a 4.632.935. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból. A 4.656.182. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban helyettesített transz-],2-diamino-dklohexil-amin-származékokat, például a transz-N-metil-N-/2-(l-pirrolidinil)-dklohexil/-benzo/b/tiofén-4-acetamidot ismertetik. Fájdalomcsillapító hatású naftalenoil-oxi 1,2-diamino-dklohexil-amid-származékok ismeretesek a 4.663.343. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból. Felismertük, hogy az új (I) vagy (11) általános képietű, enantiomer vagy racém elegy formájú vegyületek - a képletekben n értéke 0 vagy 1, A jelentése -CHa- vágy -CHaCHa- csoport és ha n értéke 1, akkor az (I) általános képletben A oxigénatomot is jelenthet, B, C és D jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy -OCOR5, -OCHaCHaOR5’, -OR4, -CHjOR4 vagy -OV(S)N(CH3)a csoport, vagy C és D benzolgyűrűt képez, ha szomszédos szénatomokhoz kapcsolódnak, és ebben az esetben B jelentése hidrogénatom, X és Y jelentése egymástól függetlenül hidrogén-, klór-, fluor-, bróm- vagy jódatom vagy trifluor-metil-csoport vagy együtt (XXJ11) képietű csoportot alkotnak a benzolgyűrűvel, R jelentése 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, R1 R1 helyettesítővel és azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, 1-piperidinil- vagy 1-pirrolidinücsoportot jelent, R5 jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilvagy fenilcsoport, R6 hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, és R5, jelentése 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport -, és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik értékes gyógyhatásúak, közelebbről fájdalomcsillapító és diuretikus hatásúak, azaz képesek emlősöknél a fájdalom csökkentésére, illetve a vizeletkiválasztás fokozására. így ezek a vegyületek a találmány szerinti gyógyászati készítmények hatóanyagaiként hasznosíthatók. Az (I) és a (11) általános képietű vegyületeket a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy valamely (VII) vagy (XXI) általános képietű vegyületet - a képletben a helyettesítők jelentése a korábban megadott -a) valamely (XXIV) általános képietű karbonsavval - a képletben X és Y jelentése a korábban megadott — reagáltatunk diciklohexil-karbodiiniid jelenlétében, vagy b) az említett karbonsavnak megfelelő savkloriddal reagáltatunk trietil-amin vagy vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat jelenlétében, vagy c) az említett karbonsavból és karbonil-diimidazolból előállított adl-imidazollal reagáltatunk. Az (1) általános képietű vegyületek közül előnyösek az (la) általános képietű vegyületek. Ebben a képletben n értéke 1, A jelentése -CHj- csoport vagy oxigénatom, B jelentése hidroxil-, -OCOR*, -OCHa CHa OR*’, -OR6 vagy -CHaOR6 csoport, C jelentése hidrogénatom vagy hidroxil- vagy OR1 csoport, továbbá R1 és R4 1 -pirrolidinil-, vagy 1-piperidinil-csoportot alkot azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak. A leginkább előnyösek az A helyén -CHa - csoportot tartalmazó (la) általános képietű vegyületek. Különösen előnyösek a következőkben felsorolt vegyületek: (1) transz-3,4-diklór-N-metil-N-/2-(pirrolidin-l 41)-5-metoxi-l ,2,3,4-tetrahidro-naft-l 41/-fenil-acetamid-hidrokloridsó vagy metánszulfonsavsó; (2) transz-3,4-diklór-N-metil-N-/2-(plrrolidin-l 41)-1,2,3,4-tetrahidro-naft-l 41/-fenil-acetamid4iidroklo-198.016 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
