198016. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzolgyűrűvel kondenzált cikloalkán-, oxa- és tiaciklo-alkán-transz-1 2-diamin származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

2

rid;

(3) transz-3,4-diklór-N-metil N-/2-(pirrolidin-l 41)-6-hidroxi-l ,2,3,4-tetrahidro-naft-l Jl/-fenil-acetamid-hidroklorid;

(5) (‘>transz-3,4-diklór-N-metil-N-/2-(pirrolidin-l - •U>1,2,3,4-tetrahidro-naft-l -il/-fenil-acetamid-hidroklorid;

(6) transz-3,4-diklór-N-metil-N-/2,3-dlhidro-2-(pirrolidin-1 -il)-l H-indén-1 41/-fenil-acetamid-hidroklorid;

(7) transz-3,4-diklór-N-metil-N-/3,4-dihidro-3-(pirrolidin-1 -il)-2H-benzopirán-441/-fenil-acetamid-hidroklorid;

(8) transz-3,4-diklór-N-metil-N-/2-(pirrolidin-l 41)•5-hidroxi-l ,2,3,4-tetrahidro-naft-l -il/-fenil-acetamid-hidroklorid;

(9) transz-3,4-diklór-N-metil-N-/2-(pirrolidin-l 41)-5-(propionil-oxi)-l ,2,3,4-tetrahidro-naft-l 41/-fenil-acetamid-hidroldorid;

(10) transz-3,4-diklór-N-metil-N-/2-(pirrolidin-I41)-5-(benzoil-oxi)-l ,2,3,4-tetrahidro-naft-l 41/-fenil-acetamid-hidroklorid;

(11) transz-3,4-diklór-N-metil-N-/2-(pirrolidin-l 41)-6,7-dihidroxi-l ,2,3,4-tetrahidro-naft-l 41/-fenil-acetamid-hidroklorid;

(12) transz-N-metil-N-/3,4-dihidro-3-(pirrolidin-l-il)-2H-benzopirán4-il/-fenÍl-acetamid-hidroklorid

(13) transz-3,4-diklór-N-metll-N-(3,4-dihidro-8- -metoxi-3-(pirrolidin-l-il)-2H-benzopirán-441/-fenil-acetamid-hidroklorid;

(14) transz-3,4-diklór-N-metil-N-/2-(pirrolidin-l 41)-S-(N,N-dimetil-tiokarbamoil-oxi)-i ,2,3,4-tetrahidro-naft-l-il/-fenil-acetamid-hidroklorid; és

(15) transz-3,4-diklór-N-metil-N-/2-(24-dihidro•1 H-pirrol-1 -il)-5-metoxi-l ,2,3,4-tetrahidro-naft-l 41/-fenil-acetaniid-hidroklorid.

A találmány szerinti vegyületek előállítására szolgáló módszereket mutatunk be az A) és B) reakcióvázlatokban.

A (111) és a (IX) általános képletű kiindulási ve-8fületek a szakirodalomból ismert módszerekkel előlithatók, illetve ezeknek a módszereknek az átlagos tudású szerves vegyész számára nyilvánvaló módosításával. A (111) általános képletű kiindulási olefin- vegyületek egyszerűen előáUíthatók egy megfelelő keton (például 1-tetralon) redukálásával a megfelelő alkohollá (például 1-tetralollá), majd az alkohol dehidratálásával (például 1,2-dihidrö-naftalinná). Az alkohol dehidratálását sav (például kálium-hidrogén•szulfát) jelenlétében végzett hevítés, az alkohol-acetát pirollzise vagy leggyakrabban egyszerűen az alkohol dimetil-szulfoxiddal készült oldatának 100- —200 °C-on végzett hevítése útján végezhetjük, a leginkább előnyös hevitési hőmérsékletet (AX,, B, C és D jelentésétől függően megválasztva. A (111) általános képletű olefín-vegyületeket vagy prekurzor ketonjaikat vagy alkoholjaikat ismertető néhány szakirodalmi publikációt sorolunk fel a következőkben: J. Chem. Soc., 4425 (1961); J. Chem. Soc. Chem. Commun., 453 (1984); Chem. Pharm. Bull., 25(4), 632 (1977); J. Chem. Soc., 3271 (1949); Ibid, 1894 (1953):, Chem. Pharm. Bull., 26, 394, 1511 (1978); J. Med. Chem., 28, 1398 (1985); Ibid 12, 487 (1969); 4.448.990. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás; Chem. Pharm. Bull., 25 (11), 2988, 3066 (1977); ibid 25 (12) 3289 (1977); ibid 31 (7) 2329 (1983);

ibid 32 (1) 130 (1984); Bull. Chem. Soc. Japan, 52, 251 (1979); J. Chem. Soc. Comm., 63 (1976); J. Indian Chem. Soc., LX, 1163 (1983); J. Med. Che., 15, 1306 (1972); 3.379.731. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás; ás J. Org. Chem., 37(1), 13 (1972).

Az A. reakcióvázlat értelmében valamely (111) általános képletű vegyületet egy (IV) általános képletű epoxiddá alakíthatunk egy persawal, például 3-klór-perbenzoesawal halogénezett oldószerben, például metilén-kloridban 0 °C és 25 *C között végzett reagáltatás útján. Alternatív módon egy (IV) általános képletű epoxid előállítható úgy, hogy egy (111) általános képletű vegyületet egy (V) általános képletű bróm-hidrinné alakítunk N-bróm•szukdnimiddel víz és egy szerves oldószer elegyében, például vizes dimetil-szulfoxidbari szobahőmérsékleten végzett reagáltatás, majd egy így kapott (V) általános képletű vegyületnek egy erős bázissal, például nátrium-hidroxiddal oldószerben,

Eéldául vizes dioxánban szobahőmérsékleten végzett ezelése útján.

Egy (IV) általános képletű epoxidot egy R1 NHR3 általános képletű aminnal reagáitatva - etőnyösen egy poláris oldószer, például etanol vagy víz jelenlétében — 25 ®C és 80 "C közötti hőmérsékleten egy (VI) általános képletű aminoalkoholt kapunk. Alternatív módon egy (VI) általános ké|áetű yewület előáflítható közvetlenül egy (V) általános képletű brómhidridből is, az utóbbit egy ^NHR1 általános képletű aminnal reagáitatva. Az (V) általános képletű vegyületekből a (VI) általános képletű vegyületek előállítása néha előnyösebb lehet a (VI) általános képletű vegyületek (IV) általános képletű vegyÖletekből történő előállításánál, ha j), C és D elektronküldő csoportok, például metoxi csoportok.

Egy (VI) általános képletű aminoalkoholt úgy alakíthatunk égy (Vll) általános képletű diaminná, hogy először metán-szulfohif-kloriddal reagáltatiuk klórozott oldószerben, például metilén-kloridban bázis, például trietil-amin jelenlétében 0 °C és 5 °C közötti hőmérsékletén, majd egy így kapott szulfonátot egy RNHj általános képletű amin, például metil-amin, etil-amin vagy n-propil-amin alkoholot Oldatának fölöslegével kezeljük 70 °C és 80 6C közötti hőmérsékleten. Alternatív módon egy (VI) általános képletű aminoalkoholt klór-szulfonsawal kezelünk klórozott oldószerben, például metilén-kloridban 0 °C és 25 *C közötti hőmérsékleten, amikor egy (Vili) általános képletű vegyület szulfátsóját kápjuk, amely egy RNH2 általános képletű aminnal reagáitatva a megfelelő (Vll) általános képletű diamint adja.

Egy (Vll) általános képletű vegyületet azután szokásos módszerekkel alakíthatunk át egy (1) általános képletű termékké, például úgy, hogy egy megfelelő (XXIV) általános képletű karbonsavval reagáltatjuk didklohexil-karbodiimid jelenlétében, vagy a karbonsavból képzett savkloriddal reagáltatjuk trietil-amin vagy vizes nátrium4iidrogén-karbonát jelenlétében, vagy pedig a sav és karbonil-diimidazol reagáltatása útján kapott adl4midazollal reagáltatjuk.

Miként a B. reakdóvázlatból látható, a találmány szerinti (1) általános képletű vegyületek előáUíthatók úgy is, hogy valamely (IX) általános képletű ketont egy (X) általános képletű oximino-származékká alakítunk n-butil-nitritet és egy erős bázist, például

198.016

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

3