198014. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antiaritmiás hatású és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények (szulfonamid-származékok) előállítására
1 2 bepároljuk, 12,8 g mennyiségben sötétbarna olajat kapva. Ez! a/, olajat feloldjuk vízmentes dietil-éteibcn, majd a kapott oldatlio/ hozzáadunk dictil-étercs hidrogén-klorid-oldatot mindaddig, míg a csapadékkiválás teljessé nem válik. A képződött halványbarna csapadékot ctil-acetát és metanol elegyébül kristályosítva 7,56 g mennyiségben 204 - 205 °C olvadáspontú fehér kristályok alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk NMR-spektrum (CDdi, delta, ppm): 7,8 8,5 (ni, 9H), 4,4 (t, 211), 5.0 3,7 (ni, 7H) (B) N-(4-Amino-fenetil)-N-metil-2-(2H-ftúlazin-1 -on-2-il)-etil-amin (V) reakcióvázlat) 13,05 g ón(ll)-klorid-dihidrát tömény sósavoldattal készült oldatát 55 °C-on keverjük, és 1 óra leforgása alatt kis adagokban hozzáadunk 7,5 g N-metil-N-(4-nitro-fenetil )-2-(2-H-ftálazin-l -on-2-il)-etil-amin -hidrokloridot. Az adagolás befejezése után a kapott oldatot 100 °C-on tartjuk 4 órán át, majd a vízben lehűtött oldatot tört jég és 500 ml 20/í-os vizes nátrium-hidroxíd-oldat clegyébc öntjük. A kapott vizes elegyet mctilcn-kloriddal háromszor cxtraháljuk, majd az egyesített szerves extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bcpároljuk. A kapott 6,0 g halványsárga olajat (a korábban megadott minőségű) sziíikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, cluálószerként metilén-kloridot használva. A megfelelő frakciók elkülönítése, majd bepárlása után 3,5 g mennyiségben halványsárga olaj formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelyet további tisztítás nélkül felhasználunk a példa (C) lépésében. (C) N-/4-(Mctánszulfonamido)-fenetil/-N-mctil-2-(2H-ftálazin-l -on-2-il)-etil-amin-hidrokJorid (W reakcióvázlat) 2,0 g N-(4-amjno-fenetil)-N-meti!-2-(2H-ftá)azin-l-on-2-il)-etil-amin 15 ml metiién-kloriddal készült oldatához keverés közben cseppcnként hozzáadunk 0,7 g metánszulfonil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keveijük. Ezt követően a reakcióelegyet szárazra pároljuk, amikor 2,8 g mennyiségben fehér csapadékot kapunk. A csapadékhoz nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, majd az Így kapott elegyet metilén-kloriddal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, 2,3 g mennyiségben sárga olajat kapva. Ezt az olajat ezután (a korábban megadott minőségű) sziíikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eíuálószerként etil-acetátot használva. A megfelelő frakciók elkülönítése, majd bepárlása után színtelen olajat kapunk, amelyet vízmentes dietil-éterben feloldunk. Ezután az oldathoz fölöslegben dietil-éteres hidrogén-klorid-oldatot adunk. A kivált csapadék szárítás után 1,6 g mennyiségben a 158-160 *C olvadáspontú cím szerinti vegyületet adja. Elemzési eredmények a CjoHji^C^S x HC1 képlet alapján: számított: C: 54,98, H: 5,77, N: 12,82%, talált: C: 54,77, H:6,06,N: 12,42%. 19. és 20. Példák A következő vegyületeket a 18. példa (C) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módszerrel állíthatjuk elő, metánszulfonil-klorid helyett metánszulfonsavanhidridet használva. 19. Példa N-Etil-N-/4-(metánszulfonamido)-fenetil/-2-(2H-ftálazin-1 -on-2-il)-etil-amin 320 mg N-(4-amino-fenetil)-N-etil-2-(2H-ftá]azin-l-on-2-il)-etil-amin és 166 mg metánszulfonsavanhidrid 10 ml metiién-kloriddal készült elegyét szobahőmérsékleten 16 órán át reagáltatva 140 mg mennyiségben a 101 -103 °C olvadáspontéi cím szerinti vegyületet kapjuk NMR-spektrum (CDC13, delta, ppm): 8,45 (d, 1H), 8,2 (s, 1H), 7,8 (m, 311), 7,15 (q,4H),4,35 (t, 2H), 3.0 3.02 (m, 5H), 2,75 (m, 6H), 1,05 (t, 3H); 20. Példa N-/4-(Metánszulfonamido)-fenetil/-N-metil-2- -(l 11-3,4-dihidro-kinol-2-on-1-il)-rnetil-a min'd trát 520 mg N-(4-amino-fenetil)-N-metil-2-(l H-3,4-dihidro-kinol-2-on-l-ilH'til-amin és 280 mg metánszulfonsavanhidrid 150 ml metiién-kloriddal készült elegyét szobahőmérsékleten 16 órán át reagáltatva színtelen olajat kapunk, amelyet dietil-éteres dtromsav-oldattal kezelve a dm szerinti vegyületet kapjuk.' NMR-spektrum (CDC13, delta, ppm): 7,0-7,4 (m, 8H), 4.3 4,45 (t, 2H), 3.3-3,5 (m, 4H), 2,6-3,2 (in, 16H) Az N-títi]-2-(2H-ftála/.in-l-on-2-il)-etil-amin az 1. referencia pel da (A) és (B) lépéseiben ismertetett módszerhez hasonló módon állítható elő, N-benzil-N-etil-2-klór-etil-amint, 2H-ftálazin-l-ont és nátrium-hidridet használva dimetii-formamidban. A 19. példában kiindulási anyagként használt N(4-amino-fenetil)-N-etil-2-(2H-ftálazin-l -on-24l)-etil-amint a 18. példa (A) és (B) lépéseiben ismertetett módszerhez hasonló módon állíthatjuk elő, kiindulási anyagként N-etil-2-(2H-ftálazin-l-on-241)-etü-amint, 4-nitro-fenetil-bromidot és kálium-karbonátot használva. Az N-metil-2-(l H-3,4-dihidro-kinol-2-on-l 41)-etil-amin előállítható az 1. referenciapélda (A) és (B) lépéseiben ismertetett módszerhez hasonló módon, N benzil-N-metil-2-klór-etil-aniinból, lH-3,4-dihidro-kinol-2-on-ból és nátrium-hidridből kiindulva. A 20. példában kiindulási anyagként használt N-(4-amino-fcnetil)-N-metil-2-(l H-3,4-dihidro-kinol-2-on-l 41> -etíl-amin a 18. példa (A) és (B) lépéseiben ismertetett módszerhez hasonló módon állítható elő, N-metil-2- -(lH-3,4-dihjdro-kinol-2-on-14l)-etil-aminból, 4-nitro-fenetil-bromidból és kálium-karbonátból kiindulva. 21. Példa N-{2-Hidroxi-2-/4-(inetánszulfonamido)-fenil-etil}-N-metil-2-(4-metil-2H-ftálazin-l -on-241)-etil-amin-hidorklorid-hemihidrát 198 014 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
