198014. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antiaritmiás hatású és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények (szulfonamid-származékok) előállítására
1 2 15. Példa N-/4-(Metánsz,u)fonamido)-fenaciI/-N-metil-2- -(kinol-2-il)-ctil-amin /1íct= XVII) képletű csoport/ 0,37 g 2-{kinol-2-il)-N-mettil-etil-amin7 0,58 g 4-{metáns/,ulfonamido)-fcnadl-broniid és 0,22 g trietil-amin elegyét szobahőmérsékleten 18 órán át reagáltatva 0,3 g mennyiségben sűrű olaj formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk. 16. Példa N-/4-(Metánszulfonamido)-fenacil/-N-metil-2- -(indol-2-il)-ctil-aniin /Het= XVIII) képletű cső por t/ 1,0 g 2-(indol-2-il)-N-metil-etíl-amin, 1,83 g 4- -(metárszulfonamido)-fenacil-bromid és 1,9 g trietil-amin elegyct szobahőmérsékleten lő órán át reá gáltatva 0,76 g mennyiségben hab formájában a dm szerinti vegyületet kapjuk. NMR-speklrum (CDCIj, delta, ppm): 8,10 7,00 (m, 10H), 3.8 (s, 2H). 2,9 (m, 7H), 2.5 (s, 311) 17. Példa N-/4-(Metánszulfonamido)-fenacil/-N-metil-3- -(2H-ftálazjn-l -on-2-il)-propil-amin /Hét- (XXII) képletű csoport/ 0,75 g 3 (2H-ftálazin-l-on-2-il)-N meiil-propil-amin, 1,0 g 4-(metán-szulfonamido)-fenacil-bromid és 1,0 g trietil-amin elegyét szobahőmérsékleten 16 órán át reagáltatva 0,57 g mennyiségben, hab formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk. NMR-spektrum (CDCI3, delta, ppm): 8,4 (d, III), 8.2 (s, IH), 8,1 (d, 2H), 7,8 (m, 311). 7,25 (d, 211), 4.3 (t, 2H), 3,8 (s, 211), 3,1 (s, 311). 2,65 (t, 211), 2,35 (s, 3H), 2,1 (kvintett, 2H). A 4. példában kiindulási anyagként alkalmazott heterociklusos etil-amin-származckot a következőképpen állítjuk elő. 1. Referenciapélda (A) 2-(2H-Ftálazin-l -on-2-il)-N-metil-N-benzil-etil-amin-hidroklorid (S reakdóvázlat) 50 °C-on keverés közben 14,6 g 2H-ftálazin-l-on vízmentes dietil-formamiddal készült oldatához kis adagokban hozzáadunk 4,5 g 607'-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót. 4 óra elteltével a rcakcióclcgybez 18,35 g N-benzil-N-mctil-2-klórxMil-amint adunk, majd a keverést 50 °C-on 18 órán át folytatjuk. Ezután az oldószert eltávolítjuk, majd a maradékot víz. és mctilén-klorid között megosztjuk. A vizes fázist metilén-kloriddal még kétszer extraháljuk, majd az egyesített szerves fázisokat bcpároljuk. Az ekkor kapott olajat (a korábban említett minőségű) szilikagélcn kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként metilén-kloridot használva. A megfelelő frakdók elkülönítése, majd bcpárlása után a cím szrinti vegyületnek megfelelő szabad bázist kapjuk 23,8 g mennyiségben, sárga olaj formájában. Ebből az olajból 0,5 g-ot feloldunk dietil-éterben, majd a kapott oldathoz dictil-éteres hidrogén-klorid-oldatot adunk. A kivált csapadékot elkülönítjük, majd ejil-acetát és metanol elegyéből átkristályosítjuk. Így 0. 45 g mennyiségben a 198 200 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk Elemzési eredmények a CmH^NjO x HC1 képlet alapján. számított: C: 56.55, H: 6,1, N; 1 2.7%, talált C: 65,1 5, H: 6,0, N: 12,7%. (B) 2 (211-1 tálazin-1 -on-2-il)-N-metil-etil-aminhidioklorid (T reakcióvázlat) 41,5 g 2-(2H-ftálazin-l on-2-i!)-N-metíl-benzil-ctil-amin és 4,1 g 5 tömegé fémtartalmú szénhordo/ós palládiumkatalizátor 1000. ml etanol és 50 ml tömény sósavoldat elegyével készült szuszpenzióját szobahőmérsékleten és 344 kPa hidrogéngáz-nyomáson 18 lírán át keverjük, majd a reakcióelegyet szűrjük és bepároljuk A kapott csapadékot izopropanolból átkristályosítva 22,5 g mennyiségben a 200 201 "C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk, Elemzési eredmények a f, 1 H[ 3N3O x H(,1 képlet alapján: számított: C. 55,1.11: 5,9, N: I 7,5%, talált: C: 55.0, H. 5,8, N 17,3%. Az 5 7 és 10 14. példákban kiindulási anyagként használt heterociklusos ctil-amin-származékokat, továbbá a 17. példában kiindulási anyagként használt heterociklusos propil-amin-származékot mind-mind az 1. referenciapélda (A) és (B) lépéseiben ismertetett módszerrel analóg módon állítjuk elő. A 8. példában használt 2 (2H 3,4 dihidro-i/.okinol-1 -on-2-il ) N-metil-etil-amint az 1. referenciapélda és (B) lépéseiben ismertetett módszerhez hasonló módon állíthatjuk elő. azzal a különbséggel, hogy izokinol-l-ont használunk, illetve a (B) hidrogénezési lépésben az izokinolonil-csoportot 3,4-dihidro-izokinolonil-csoporttá alakítjuk. A 9. példában kiindulási anyagként használt heterociklusos etil-amin származékot a 3. példa (A) és (B) lépéseiben isméi tetett módszerrel analóg módon állíthatjuk elő, A 15. és 16. példákban kiindulási anyagként használt heterociklusos etil-amin származékok ismert vegyületek. Az indol kereskedelmi forgalomban kaphatói, míg a kinolint a Monatsch Chem., 83. 926 (1952) szakirodalmi helyen ismertetik. 18. Példa (A) N-Metil-N-(4-nitro-fenetil)-2-(2H-ftálazin-1 -on-2 il)-c til -amin -hidroklorid (U reakcióvázlat) 9,21 g 4-nitro-fenetil-bromid, 7,4 g, az 1. referenciapéldában isméi teteti módon előállítható (2H-ftálazin l-on-2-il)-N metil-etil amin és 5,54 g k:üium-karbonát 200 ml acctonitrillcl készült elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben 48 órán át keverjük, maid szárazra pároljuk. A maradékot víz és metilén-klorid között mcosztjuk, majd a vizes fázist metilén-kloriddal kétszer extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és 198.014 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
