198014. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antiaritmiás hatású és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények (szulfonamid-származékok) előállítására
1 2 tózt tartalmazó tabletták formájában, vagy kapszulákban önmagukban vagy gyógyszerkészítmény-kötőanyagokkal kombinációban, vagy pedig ízesítővagy színezőszereket tartalmazó élixirek vagy szuszpenziók formájában. Injektálhat ók továbbá parcnterálisan, így például intravénásán, intramuszkulárisan vagy szubkután. Parenterális beadás céljából a legcélszerűbben steril vizes oldat formájában használhatók, mely oldat tartalmazhat más oldott anyagot, például az oldatot izotóniássá tevő mennyiségben sókat vagy glükózt. Embereknél olyan szívpanaszok, mint például a ventrikuláris és szupraventrikuláris ári tinin (beleértve a pitvari és kamrai fibrillációt) gyógyító vagy megelőző kezelése céljából várhatóan az (1) általános képletű vegyületek orális dózisa egy átlagos testsúlyú felnőtt esetében (70 kg) napi 2-150 mg, legfeljebb négyszeri beadással. Az intravénás beadásnál a dózis várhatóan 1.0 -20 mg egyszeri beadással. Súlyos mértékű szívaritmiát előnyös intravénásait kezelni, hogy a normál ritmusra gyors legyen a visszatérés. Tipikus felnőtt paciens számára készült tabletták vagy kapszulák egyenként 2- 50 mg hatóanyagot tartalmaznak, alkalmas hordozóanyaggal együtt. Miként ez az orvos számára jól ismert, a kezelt személy súlyától és álla pofától függően a megadott értékektől való eltérések elképzelhetők. A találmány tehát eljárást ad gyógyászati készítmények előállítására is, amely eljárás abban áll, hogy valamely (1) általános képletű antiaritmiás hatású ve gyületet vagy gyógyászatiig elfogadható sóját a gyógyszergyártásban használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk. Az (1) általános képletű vegyületeket a következőkben ismertetett eljárások valamelyikével állíthatjuk elő: (1) Ezt a módszert az A reakcióvázlatban bemutatott módon hajthatjuk végre. Az A reakcióvázlatban R, R1, Hét és n jelentése az (1) általános képletnél megadott, X metiléncsoportot vagy karbonilcsoportot jelent, míg Q jelentése kilépő csoport, például brórn-, jód- vagy klóratom vagy metánszulfonil-oxi-, fenil-szulfonil-oxi- vagy p-toluolszulfoníl-oxicsoport. A reagáltatást jellegzetes módon egy alkalmas szerves oldószerben, például etanolban vagy acetonban szobahőmérsékleten hajtjuk végre. Célszerű lehet egy további bázis (savmegkötőanyag), például trietil-ámin vagy nátrium-hidrogén-karbonát jelenléte. A reakció befejeződése után a terméket ismert módon különíthetjük el és tisztíthatjuk. A (11) általános képletű kiindulási vegyületek ismert vegyületek vagy ismert módon állíthatók elő. A (111) általános képletű vegyületek isjnert vegyületek vagy ismert módon állíthatókelő. Így például a szomszédos szénatomhoz a nitrogénatomon át kapcsolódó „Hét” csoportot tartalmazó (111) általános képletű vegyületek a B vagy C reakcióvázlatban bemutatott módon állíthatók elő. A B és C reakcióvázlat szerinti reagáltatásokat a kísérleti részben részletesen ismertetni fogjuk. (2) Az X helyén -CH2- vagy -CH(OH)-csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek a D reakcióvázlatban bemutatott módon állíthatók elő. A D reakcióvázlatban Q jelentése az (1) módszernél említett és előnyösen brómatom, R, R1, Hét és n jelentése az (1) általános képletnél megadott és X jelentése -Cll2 vagy CH(OH)-csoport. A reagáltatási jellegzetes módon egy alkalmas szerves oldószerben, például etanolban vagy bázis (spvmegkötőanyag), például trietil-amin, nátpum-nidrogen-karbőnal, kalium-karbonat vagy pindin jelenlétében, célszerűen 50 90 °C-on, előnyösen viszszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben hajtjuk végre. A kapott terméket szokásos módon különíthetjük el és tisztíthatjuk. Az (V) általános képletű kiindulási vegyületek ismert vegyületek vagy ismert módon állíthatók elő, például a fenti (1) módszernél említett C reakdóvázlat 1 lépesénél bemutatott módon. A (IV) általános képletű vegyületek is hagyományos módon, például az E reakcióvázlatban bemutatott módon állíthatók elő. Ha a debenzilezéshez hidrogéngázt használunk szénhordozós palládiumkatalizálor jelenlétében, akkor a/ X helyén lévő karbonllcsoport -CI!(OH)-csoporttá redukálódik. (3) Az X helyén metíicncsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek az F reakcióvázlatban bemutatott módon a megfelelő (VI) általános képletű vegyületek acilezésével állíthatók elő. Az acilczést hagyományos módon, például valamely R'SOjCI vagy R'S02Br általános képletű sav kloriddal vagy bronúddal vagy valamely (R^SOj)jO általános képletű anhidridde! hajthatjuk végre. A reagáltatást jellegzetesen egy alkalmas szerves oldószerben, például metilén-kloridban szobahőmérsékleten végezzük. A reagáltatáshoz adott esetben savmegkótűanyagot. például trietil-amint, piridint, nátrium-hidrogén-karbonátot vagy kálium-karbonátot használunk. A savmegkütfíanyag jelenléte előnyös, ha acilezőszcrként egy szulfonil-kloridot vagy -bromidot használunk, ilyenkor oldószerként előnyös piridint használni. A kapott terméket ismert módon különíthetjük el és tisztíthatjuk. A (VI) általános képletű vegyületek lényegében a fenti (1) és (2) módszereknél ismertetett, például a G reakcióvázlatban bemutatott módon állíthatók elő. Az X helyén -CH(OH)-csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek előállíthatók a H reakcióvázlatban bemutatott módon is. Az amino-védőcsoport jelenléte előnyös. Jellegzetes amino-védőcsoportként említhetjük a benzil- és a terc-butilcsoportot, amelyek hidrogengázzal szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében, illetve trifluor-ecetsawal végzett kezelés útján távolíthatók el. A benzilcsoport az előnyösen amino-védőcsoport. A (IX) általános képletű oxiránokat a (111) általános képletű vegyületekkel való reagáltatását bázis, például trietil-amin és egy alkalmas szerves oldószer, például izopropanol jelenlétében, jellegzetesen 50-90 6C-on előnyösen visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben hajtjuk végre. A (X) általános képletű terméket ismert módon különíthetjük el és tisztíthatjuk. Bármely amino-védőcsopQrtot ezután hagyományos módon távolíthatunk el. így például a benzil-védőcsoportot szokásos módon hidrogénezéssel távolítjuk el, egy alkalmas szerves oldószerben, például etanolban, szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében, 344 kPa nyomáson és 40 -70 °C-on. A végterméket ezután szokásos módon különíthetjük el és tisztíthatjuk. 198.014 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
