198014. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antiaritmiás hatású és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények (szulfonamid-származékok) előállítására
1 2 A kiindulási (IX) általános képletül vegyületekct szokásos módon, például az 1. rcakdóvádatban bemutatott módon állíthatjuk elő. (5) A/ X helyén -CH(OH)-csoportot tartalmazó (I) által ános képletül vcgyiileteket azonban a leginkább célszerűen a megfelelő karboniívegyülctek, azaz. X helyén karboniicsoportot taitalmazó (I) általános képletű vegyületek redukálásával állíthatjuk elő. E célra az előnyös redukálószer a nátrium-bór-hidrid. A reagáltatást jellegzetesen manóiban, szobahőmérsékleten hajtjuk végre. Természetesen használhatunk más redukálószereket, például hidrogéngázt katalizátor (például szénhordoz,ós palládiumkatalizátor) jelenlétében, nátrium-ciann-bór hidridet vagy lítium-alumínium hidridet. (6) A savaddíciós sókat hagyományos módon állíthatjuk elő, például úgy, hogy a szabad bázis oldalát például hidrogén-kloriddal vagy citromsavval reagáltatjuk, majd a sót szűrés vagy az oldat bcpárlása útján elkülönítjük A találmányt közelebbről a következő kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani. I. Példa (A) N-/4-(metánszu!fonamido)-fenacil/-N-metil-bcnzil-amin (J reakcióvázlat) Szobahőmérsékleten 22,43 g N-mctil-bcnzil-amin, 50 g, a J. Mcd. Chem . 9. 88 (1966) szakirodalmi helyen ismertetett módon előállítható 4-(mctánszulfonamido)-fenacil-bromid és 17 g trietil-amin 500 ml etanollal készült keveréket 18 órán át keverjük, majd az oldószert eltávolítjuk. A maradékot híg sósavoldattal felvesszük, majd a kapott oldatot etil-acetáttal mossuk és a szerves fázist elöntjük. A vizes fázist nát rium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük, majd etil -acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot bcpdroljuk, majd a maradékot szilikagélen (a Merck cég által „Kicselgel 60" márkanéven forgalmazott termék) kromatográfiásan tisztítjuk,eluálószerként hexán és etil-acetát clegyeit használva, mégpedig az utóbbi komponens térfogatarányát 0%ról 100r/f-ra növelve. A megfelelő frakciók elkülöní tée, majd bcpárlása útján a dm szerinti vegyületet kapjuk olaj formájában. Az otaj megszilárdul dietil-éterre! végzett eldörzsöléskor. így 32 g mennyiségben kapjuk a cím szerinti vegyületet. NMR-spektrum (CDC13, delta, ppm): 8,0 (d,2H, 7,4-7,2 (m, 7H), 3,75 (s, 2H), 3,7'(s, 2H), 3,1 (s, 3H) és 2,4 (s, 3H). (B) 2-Hidroxi-N-metil-2-/4-(metánszulfonamido)-fenil/-etil-amin (K reakdóvázlat) 14,5 g N-/4-(metánszulfonamldo)-fenadl/-N-metil-benzil-amin és 2,0 g 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor 300 ml etanollal készült keverékét szobahőmérsékleten 344 kPa hidrogéngáz-nyomáson 18 órán át keverjük, majd további 1,0 g katalizátort adagolunk hozzá és a hidrogénezést még 18 órán át folytatjuk. Ezt követően a reakdóclegyet szűrjük, majd a szűrletet bcpároljuk A kapott olajat (az előző lépésben ismertetett minőségű) szilikagélcn kromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást metilén-klorid és metanol elegyével végezve úgy, hogy az utóbbi térfogataránya 0%-tól 20%-lg változik. A megfelelő frakdók elkülönítése, majd bepárlása után a cím szerinti vegyületet kapjuk 5 g mennyiségben, csapadék formájában. Ha az oszlopot metilén-klorid, metanol 4 ecetsav 8:200,25 térfogatarányú elegyével mossuk, akkor további 4 g termék különíthető el acetátsó formájában. A cím szerinti' vegyület egy kisebb mennyiségét átkristályosítva acetonitrilből 150 -151 °C olvadáspontú kristályokat kapunk. Elemzési eredmények a CioHiéNj03S képlet alapján; számított: C: 49,2, H: 6,6, N: 11,5%, talált: C:48,8, H: 6,6, N: 11,1%. NMRspektrum (CD3OD, delta, ppm): 7,3 (q, 411). 4,75 (dd, 1H). 2,95 (s, 3H), 2,45 (s,3H). (C) 2-Hidroxi-2-/4-(metánszulfonamido)-fenil/-N-mctil-N-/2-(5-fenil-2H-piridazin-3-on-3-il)-etil/-etil-amin (L reakdóvázlat) 0,28 g 2 (5-fenil-2H-piridazin-3-on-2-U)-etil-bromid, 0.24 g 2-hidroxi-N-metil-2-/4-(metán-8zulfonamklo)-feml/-etil-amin és 0,22 g trietil-amin 30 ml etanollal készült clcgyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forraljuk, majd az oldószert eltávolítjuk és a maradékot mossuk, bepároljuk és a maradékot (az. előzőekben említett minőségű) szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetátot használva. A megfelelő frakdók elkülönítése, majd bcpárlása után a cím szerinti vegyületet kapjuk csapadék formájában, melyet azután diizopropil-étctből átkristályosítunk. így 0,1 g mennyiségben 108 °C olvadáspontú terméket kapunk. Elemzési eredmények a CajHía^CUS képlet alapján: számított: C: 52,0, H: 3,6, N: 10,0%, talált: C:51,6, H: 4,0, N: 10,0%. 2. Példa 2-Hidroxi-2-/4-(mctánszulfonamid)-fenil/-N-mctil-N-/2-(5-benzil-2H-piridazin-3-on-2-U)■etil/ítil-amin-hidroklorid (M reakdóvázlat) 0,58 g. a későbbiekben ismertetendő 3. példa (A) lépése szerinti eljárással analóg módon előállított 2- (5-benzil-2H-piridazin-3-on-2-il)-etil-bromid, 0,48 g 2-hidroxi-N-metil-2-/4-(metánszulfonamido)-fenil/-etil-amin és 0,22 g trietil-amin etanollal készült elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk, majd az oldószert eltávolítjuk és a maradékot metilén-kloriddal mossuk. A kapott oldatot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, majd a szerves frakaót bepároljuk és a maradékot (a korábban említett minőségű) szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként metilén-klorid és metanol olyan elegyét használva, amelyben az utóbbi oldószer mennyisége 0%-tól 2%-ig változik. A megfelelő frakdók elkülönítése, majd bepárlása után olajat kapunk, ameh t etanolban feloldunk. A kapott oldatot dietil-étercs hidrogén-klorid-oldattal hígítjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsölve 0,18 g mennyiségben a dm szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a C23HjaN404S x HO 198.014 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
