198013. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-benzolszulfonil-2-oxo-5-alkoxi-pirrolidin-származékok és a vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 198 013 zött a pH-t 2 n izopropanolos sósav oldat hozzáadásával 2-3-ra állítjuk be és 2 óra hosszat ezen a hőmérsékleten keverjük az elegyet. Végül 0°C-on az oldatot 5 kálium-hirdroxid izopropanolos oldatával semlegesítjük. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot kloroformmal extraháljuk és az extraktumokat csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 20,5 g kívánt terméket kapunk, amely 68- .. 71 °C-on olvad. 1U A 36. példa kiindulási anyagának az 5-propoxi-pirrolidin-2-onnak az előállítása: Az eljárást hasonló módon végezzük, csak izopropanol helyett n-propanolt használunk. 16 g nátrium-bórhidridet alkalmazunk, és az elegyet -7-0 -jc °C-ra lehűtjük, 27,50 g kívánt terméket kapunk, amely 52-54°C-on olvad. A 33. példa kiindulási anyagának az 5-butoxi-pirrolidin-2-onnak az előállítását lásd a Synthesis (4) 315-317 (1980) irodalmi helyen leírva a nátrium-bórhidrídes eljárás. 20 A 13. példában kiindulási anyagként használt benziloxi-fenil-szulfonil-klorid előállítása a) Nátrium-benziloxl-fenilszulfonát 30 percig szobahőmérsékleten 30 g oarafenol-szulfonsav-dihidrát nátriumsóját 49 cm3 15%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatban keverjük. 27,95 25 g benzil-bromidot adunk hozzá 60 cm3 e tan ólban és az oldatot 5 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Az elegyet éjjel állni hagyjuk és a 34,3 g kívánt terméket leszűrjük, b) Benziloxi-fenil-szulfonil-klorid , A fent kapott 34,3 g terméket 430 cm metilén•kloriddal keverjük és hozzáadunk 24,95 g foszfor•pentakloridot és az egészet visszafolyatásig melegítjük 7 óra hosszat. Ezután csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és vízmentes toluollal extraháljuk. Az oldószert lepároljuk és a maradékot izopropil-éterből átkristályosítjuk és aktív szénen forrón leszűrjük. 23,95 g kívánt terméket kapunk. Op.: 101-103°C. 5-Izobutoxi-pirrolidin-2-on előállítása 2,5 g S-hidroxi-pirrolidin^-ont és 1,25 g Amberlite IRŐ120 (HJ gyantát 65°C-on melegítünk 3 óra hosszat 55 cm3 izobutanolban. Az elegyet hagyjuk lehűlni szobahőmérsékletre, majd a gyantát leszűrjük és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilicium-dioxidon kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. 2,90 g kívánt terméket kapunk. Op.: 30-32°C. Analízis a CgHjképlet alapján: számított: C% = 61,12, H% = 9,62, N%*8,91 talált: C%« 60,87, H% = 9,54, N% - 8,83. Az 5-pentiloxi-pirrolidin-2-ont, 5-ciklopentiloxi-pirrolidin-2-ont, 5-benziloxi-pirrolidin-2-ont, 5- ■hexiloxl-pirrolidin-2-ont, 5-ciklohexil-pirrolidin-2-ont szintén a fent leírt módon Amberlite gyantával és a megfelelő alkohollal állítottuk elő (lásd a következő táblázatot): II. általános képletű vegyületek R reakció kristályosítás kromatográfia °C o.p. kristályosítás termelés pentil ciklopentil 65°C 3 óra »> 9t CH3 C02Et *» 42-43 87-89 91-91°C 63,4% 61,7% benzil 60°C „ n-hexán 3 80-82 lzopropanol 72,1% hexil ciklohexil »» »> »» ** benzol 1 CH3C02Et CH3C02Et 85-7 95-96°C 68,2% 41,38% 50 Gyógyászati készítmények előállítását szemléltető példák: a) Tabletta, 1. példa szerinti termék 100 mg segédanyag, q. s. tablettához 300 mg (segédanyagok: laktóz, kukoricakeményítő, kezelt keményítő, rízskeményítő, magnézium-taíkum) b) kapszula, I. példa szerinti termék 200 mg segédanyag, q. s. kapszulához 300 mg (segédanyagok: talkum, magnézium-sztearát és eroszil). Farmakológiai kísérletek Akut toxidtás és viselkedés-teszt CDj Charles River típusú 22-23 g súlyú 16 óra 55 hosszat éheztetett hímnemű egereket használtunk. A termékeket orálisan adagoltuk 1000-500-250 mg/kg napi dógzisban. Az állatok viselkedésére gyakorolt hatást Irvin módszere szerint értékeltük ki (Psychopharmacologia 13,222-257, (1968) az első 8 óra alatt és a 24. órában. A mortalitást a 7 nap alatt 60 a kezelés után ellenőriztük. Az így talált LD^g 8
