198011. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív acil-azetidinonok előállítására
1 2 majd 23 órán át 25°C-on keverjük. További 1,7 g imidazol és 3,3 ml dimctil-(2,3-dinietil-but-2-il> -klór-szilán hozzáadása után az elegyet további 22 órán át keverjük. A reakcióelegyet jéghideg vizes nátrium-hidrogén-karbonál-oldatra öntjük és kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist egymás után mossuk vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, 1%-os vizes citromsavoldattal, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatta! és vízzel, majd nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A képződött nyersterméket toluol/etil-acetát (9 : 1) elcgygyel 521 g kovasavgélen flash-kromatografáljuk. Az egyesített egységes frakciókból éter/petroléterböl való átoldás után tiszta, 89 90°C-on olvadó (3S,4S,l,R)-N-p-metoxi-fenil-3-(l -/dimetil-2,3-dimetil-but-2-il-szilil-oxi)-etil)4-benzoil-az.etidin-2-ont kapunk. [a] = 65,4° (c = 0,506, kloroform). 23. példa (3S,4S,l’R)-3-(r-/Dimetil-2,3-dimetil-but-2-il-sziIil-oxi/-etil)-4-benzoil-azctidin-2-on 37,02 g (3S,4S,l’R)-N-p-metoxi-fcnil-3-(l’-/dimetil-2,3-dimetil-but-2-il-szilil-oxi/-etil)-4-benzoil-azctidin-2-on 980 ml acetonitrillel készített és 0 C-ra lehűtött oldatához argonatmoszférában 85 percen belül 95,4 g cérium(IV)-ammónium-nitrát 490 ml vízzel készített oldatát csepegtetjük és a rcakcióelegyet 1 órán át 0-5 C-on keverjük, Irtana a szerves fázist elkülönítjük és vákuumban 30°C-on bcpároljuk. A maradékot jég hozzáadása mellett egyesítjük a vizes fázissal és az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot egymás után mossuk vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (kétszer) és híg vizes nátrium-klorid-oldattal, majd szárítjuk és bepdroijuk. A barnás maradékot metilén-klorid/cterből 5°C-on kristályosítjuk. Az 50 ml hexán/éter (3 : 2) eleggyel mosott kristályokat ennek az elegynek újabb 50 miével 20°C-on és utána 0°C-on elkeverjük, leszivatjuk, kevés hexán/éter (3 : 2) eleggyel mossuk és 50°C-on nagyvákuumban szárítjuk. A címben megadott, 165-166°C-on olvadó vegyületet kapjuk, tiszta alakban. Az anyalúg flash-kromatografálással hcxán/etil-acetáttal (80 : 20) 750 g kovasavgélen, a címben megadott vegyület további adagjait kapjuk, [a] = -20,4° (c 1 0,499%, kloroform). 24. példa (3R,4R,l’R>3-(r-/Dimetil-2,3-dimeti]-but-2-il-szilil-oxi/-etil)-4-benzoil-oxi-azetidin-2-on 15,14 g (3R,4R,l’R>3-(l’/dimetil-2,3-dimetil-but-2-il-sziliI-oxi/-eti!)-4-bcnzoil-azetidin-2-on 500 ml metilén-kloriddal készített oldatát 47,3 g 85%-os m-klór-perbenzoesawal elegyítjük és 5 1/2 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Utána a reakcióelegyet jeges vízre öntjük, metilén-kloriddal utánextraháljuk, a szerves fázist egymás után mossuk vízmentes kálium-jodid/nátrium-tioszulfát-oldattal, vízzel, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel, majd szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket éterrel elegyítve, kb. 1,5 g 3-klór-benzoil-peroxid kristályosodik ki. A kristályokat leszivatjuk és a szűrlet bepárlása után a nyersterméket hexánból kristályosítjuk. Az így kapott címben megadott kissé szennyezett vegyületet hexán/etil-acetáttal (90 : 10) flash-kromatografáljuk. Az egységes frakciók hexánból való átoldása után tiszta, 83-84°C-on olvadó (3R,4R,I ’R)-3-(l’-/dimetil-2,3-dimetil-but-2-il-szilil-oxi/-etil)-4-benzoil-oxi-azetidin-2-ont kapunk, [aj = +62,5° (c = 0,256%, kloroform). 25. példa (3R,4R,1 ’R)-3-(l’-Dimetil-2,3-dimetil-but-2-if-szilil-oxi/-etil)-4-N-allil-oxi-karbonil-glicil-tio-azetidin-2-on 2,67 g (7,5 mól) N-allil-oxi-karbonil-tio-glícin-diciklohexil-ammóniumsót 7,5 ml 1 n nátrium-hidroxidban és 20 ml vízben oldunk. A képződött oldatot metilén-kloriddal háromszor extraháljuk,, a vizes fázist 10 ml acetonnal és 0°C-on való keverés közben argonatmoszférában 944 mg (2,5 rrunól) (3R,4R,l’R)-3-(l’-/dimetil-2,3-dimetil-but-2-il-szilil-oxi/-étil)-4-N-allil-oxi-karbonil-glicil-tioaze ti Clinton 20 ml acetonnal készített oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet további 5 órán át hűtés közben pH - 10,5-10,7-ep. keverjük. Az acetont csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a vizes maradékot metilén-kloriddal extiaháljuk, a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, utána bepároljuk, és a maradékot kovasavgél-lemezeken hexán/etil-acetát (1 : 1) , ejeggyel kromatografáljuk. A címben megadott vegyületet színtelen, kristályos vegyület formájában kapjuk, amit éter-hexánból átkristályosítunk. Olvadáspont 74 76°C. [a] = *110,7 ± 1,3° (c = 0,76% kloroformban). 26. példa (5R,6S, I ’R)-6-(l’-/Dimetil-2,3-dimetil-but-2-il-szilil-oxi/-etil)-2-allil-oxi-karbonil-amino-metil-2-penem-3-karbonsav-allil-észter 9 ml metilén-kloridban oldott 692 mg (1,6 mmól) (3S,4R,l’R)-3-(l’-/dimetil-2,3-dimetil-but-2-il-szilil-oxi/-etil)-4-N-allil-oxi-karbonil-glicil-tio-azetidin-2-ont -20°C-on argonatmoszférában egymás után 360 mg (kb. 2,41 mmól) oxálsav-allil-észter-kloriddal és 410 ml (kb. 2,41 mmól) Hünig-bázissal elegyítünk és a képződött reakcióelegyet először 2,5 órán át -10°C- on, utána 80 percen át 0°C-on keverjük. Ezután metilén-kloriddal hígítjuk és egymás után mossuk jéghideg 0,1 n hidrogén-klorid- és 8%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A kapott maradékot 3 ml trietil-foszfitban oldjuk és az oldatot 2 órán át argonatmoszférában 60°C-on melegítjük. Az illékony részeket először csökkentett nyomáson, majd nagyvákuumban eltávolítjuk, a maradékot 10 ml vízmentes dioxánban oldjuk és a kapott oldatot argonatmoszférában 8 órán át 105°C-on (fürdőhőmérséklet) melegítjük. A dioxán csökkentett nyomáson való lepárlása után kapott nyersterméket kovasavgél-oszlopon hexán/etil-acetát (9 : 1 és 4 :1) eleggyel kromatografáljuk. A címben megadott vegyületet színtelen olaj formájában kapjuk, [a] = +62 ± 2,7° (c = 0,371%, kloroformban). UV: Amax = 320 nm (E = 62,30, etanolban). 27. példa (5R,6S,1 ’R)-2-Amino-metil-6-(r-dimetil-2,3- -dimetil-but-2-il-szilil-oxi/-etil)-penem-3-kar bonsav 7 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 367 mg (0.72 mól) (5R,6S,l’R)-6-(r-dimetil-/2,3-dime-198 oi: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10
