198011. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív acil-azetidinonok előállítására
2 til-but-2-il-s/ilil-oxi/-etil)-2-allil-oxi-karbom!amínomctil penem-3-karbonsav-allil-észtért szobahőmérsékleten 223 mg (1,59 mmól) dimedonnal és 36 mg tetrakisz.ftrifeml-foszfiii( palládiummal elegyítűnk és a kapott oldatot szobahőmérsékleten továbbkeverjük. A címben megadott vegyidet kristályok alakjában való kiválása nemsokára megkezdődik és I óra eltelte után gyakorlatilag befejeződik. A kristályokat leszűrjük és a szűrőn kevés tetrahidrofuránnal utánmossuk. A kapott, a címben megnevezett vegyulet színtelen kristályokat képez. Olvadáspont 119°C. UV: A, v (etanol): 309 nm, 268 nm. IH3X 28. példa (3S,4S, 1 'R)-N-p-Metoxi-fenil-3-(l’-/3,5- dinitro-benz-oil-oxi/-etil)-4-benzoil-azétidin-2-on 83 ml piridinben oldott 6,16 g 3,5-dinitro-benzoesavhoz szobahőmérsékleten 10 percen belül 10,07 g p-toluolszulfonsav-kl^ridot adunk, majd egy órán át keverjük. A 0 5 C-ra hűtött reakcióelegyhez 9,01 g (27,7 mmól) (3S,4S,1 R)-N-p-nietoxi-fenil-3-( 1 '-hidroxi-etíl)-4-benzoil-azetidin-2-ont adunk és ezen a hőmérsékleten 1 1/4 órán át keverjük. A reakcióclegyet 500 ml metilén-kloridra öntjük és 250 ml jéghideg 4 n hidrogén-kloriddal extraháljuk A szerves fázist 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal egyszer és 100 ml telített vizes nálrium-klorid-oldattal egyszer mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. Bepárlás után a kapott vörös maradékot 250 g kovasavgélen toluol/etil-acetát (9:1) eleggyel tisztítjuk Kvantitatív kitermeléssel a címben megadott vegyületet kapjuk, melynek fizikai adatai a következők: (R (CH^CU): sávok többek között 3100, 1765, 1735.1 550, 1515, 1345. 1250-nél, Rf (Merck kovasavgél kész lemezek, etil-acctát/ toluol (1 : I) : 0,65. 29. példa (3S,4S, l’R)-3-(r-/3,5-Dinitro-benzoil-oxi/-etil)-4-bcnzoil-azctidin-2-on 14,88 g (27,8 mmól) (3S,4S,1 ■R(-N-p-meloxi-fenil-344 '-/3,5-dinitro-be^zoil-oxi/-etil)-4-ben7oilazctidin-2-on 290 ml acetonitrillel készített oldatához 0°C-on 15 percen belül 34,4 g (62,8 mmól) cérium(ÍV) ammónium-nitrát 146 ml vízzel készített oldatát csepegtetjük. További 30 perces reakcióidő után a fenti hőmérsékleten 600 ml etil-acetáttal elegyítjük és a szerves fázist jéghideg vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal egyszer és félig telített vizes nátrium-klorid-oldattal kétszer mossuk. Nátrium-szulfáton való szárítás és bepárlás után a nyersterméket metilén-klorid/étérből kristályosítjuk, így a címben megadott vegyüfetet kapjuk tiszta alakban. Az anyalúgból (lepárlással és toluolos digerálássa! a címben megadott vegyület további mennyiségeit kapjuk Olvadáspont 156 160°C. Rr-érték (Mcrckkovasavgél kész lemezek, etil-acetát/foluol (1 : 1)), 0,42. 30. példa (3R,4R,rR)-3-(l’-/3,5-Dinitro-benzoil-oxi/-etil)-4- -benzoil-oxi-aze ti din -2-on IM ml melilén-kloridban oldott 8,30 g (20 , unó)) (3S,4S,1 ’R)-3-(l’-/3,5-dinitro-benzoil-oxi/-ctil)-4-benz.oilazetidin-2-ont 6,129 g (30 mmól) m-klór-perbenzocsawal (857í-os) elegyítünk, majd először egy órán át szobahőmérsékleten, utána 2 1/2 órán át 30°C-on keverünk. Feldolgozás céljára 250 ml metilén-kloriddal elegyítjük és 0 C-on egymás után mossuk 100 ml 10'3-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, kb. 5'T-os nátrium-liidrogén-szultil-oldattal és 100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal. Szárítás és bepárlás után a nyersterméket 50 ml pentánból kristályosítjuk. 165 169 (’ olvadáspontéi bomb), a címben megnevezett vegyületet kapjuk R. (Merck kovasavgél kész lemezek, etil acctát/toluoi 1 : 1), 0,58. 31. példa (3S,4R,rR)-3-(r /3,5-Dinitro benzoil oxi/-etil)-4- -N-allil-oxi-karbon il-glicil-tio-azetidin-2-on 3,77 g (10,6 mmól) N-allil-oxi-karbonil tio-glicin-dieiklohexil-ammóniumsót 18,7 ml vízben és 10,6 ml vizes in nátrium-hidroxidban oldunk és cgy'enként 3 ml diklór-metánnal háromszor extraháljuk. Az oldatot kb 0,2 ml 0.1 n hidiogén-klorid-oldattal pH = 7-8-ra állítjuk, majd 23°C on 2,28 g (5,3 mmól) (3R IR.I R) 34 1 ' /3,5-dinitro-bcnzoil-oxi/ etil( 4-benzoil-oxi azetidin-2-on 50 ml dioxánnal készített oldatához adjuk 1 1/2 órán át 23 C on keverjük és 100 ml telített, vizes nátrium hidrogén karbonát-oldaltal feldolgozzuk. A szerves fázist egyenként 20 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal még kétszer mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és oldószer-mentesíljiik A maradékot 200 g kovasavgélen metilén-klorid/acetonnal (9 1) kromatográfiásan tisztítjuk, mimellett a címben megadott vegyületet hab formájában kapjuk. R, (Merck kész lemezek, loluol/etil-acetát 1:1), 0,38, fa] - «25° (c - 0,72 kloroform), í z a termek még kb 5ví (3S,4S-cisz•izomert tartalmaz. 32, példa (5R,6S,1 R)-6-( 1 '-/3,5-Dinitrobenzoil-oxi/-etil)-2- -allil-oxi-karboml-ununo-metil 2-penem-3- -karbonsav allil észter 3 ni! mctilcn-kloridban (friss, Aloxon szőtt) oldott 241 mg (0,5 mmól) (3S,4R,l'R)-3-(r-/3,5-dini(ro-ben7.oil-oxi/-élil)-4-N-allil-oxi-karbonil-glicil-tio-azetidin-2-on^ keverés közben és a nedvesség kizárása mellett - 20 C-on egymás után elegyítünk 84,5 jul (0,69 mmól) oxálsav-allil-észtei-kloriddal és 124,2 jul (§,73 mmól) Hünig-bázissal, majd 30 percen át 10 C-on tovább keverjük. Az IR-vizsgálat jellegzetes oxálimid-karbonil-abszorpciót mutat 1820 cnflnél. Feldolgozás céljából a reakcióelegyet 5 ml diklór-metánnal hígítjuk és a szerves fázist egymás után mossuk jéghideg vizes 0,1 n hidrogén-klorid-oldattal, 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal, majd nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Nagyvákuumban való szárítás után (3S,4R,l'R)4-N-allil-oxi-karbonil-glici!-tio-3-( 1 ’-/3,5-dini tro-fx;n7'oil-oxi/-otil)-azeti<iin-2-on-l-il-oxálsav-allil-észtert kapunk beige-színű hab formájában. Ezt 2,5 ml dioxánban (Merck, p. A.) oldjuk és nitrogénatmoszférában szobahőmérsékleten 312 jul (1,49 mmól) trictil-foszfittal elegyítjük I órán át szobahőmérsékleten és 2 órán át 40°C fürdőhőmérsékleten kevetjük, amíg az IR-spektrumban már nem lehet megtalálni az oxálimid 1 ! 198 01 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
