198011. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív acil-azetidinonok előállítására
1 2 válni. A szuszpenziót összesen 1 órán át szobahőmérsékleten argonatmoszférában keverjük. A kivált terméket leszűrjük, tetrahidrofuránnal, etil-acetattal és hexánnal mossuk, majd nagyvákuumban szárítjuk, R,-(H20, OPTI UPC. -,): 0,48. 50 mg nyers (5R,'5S,l’R)-2-amino-metil-6-(l-hidroxi-etil)-2-penegi-3-karbonsavat 0,5 ml kétszer desztillált vízben 30 C-on oldunk. A vizes oldatot 5 C-ra lehűtjük, kevés aktív szénnel elegyítjük 15 percig keverjük és utána tisztára szűrjük. A tiszta szürletet nagyvákuumban teljesen bepároljuk, és a maradékot 0,3 ml etanolban (95%-os) szuszpendáljuk. A szuszpenziót szobahőmérsékleten 30 percen át erősen keverjük. A fehér kristályokat (lük) leszűrjük és etanollal (96%-os) mossuk. A terméket 20°C-on nagyvákuumban szárítjuk. Olvadáspont: ]65°C (boml). 17. példa (2R,3R)-N-Acetonil-N-p-metoxi-fenil-2,3-cpoxi-vajsav-amid 73,2 g N-acetonil-p-a^iizidin-hidroklorid 1700 ml toluollal készített, -20°C-ra lehűtött oldatához keverés közben (-15°C —18°_C-on), 15 percen belül 170 ml toluolban oldott 70,2 g N,N-diciklohexil-karbodiimidet, majd közvetlenül ezután 60 percen belül, 340 ml díklór-metánban oldott 103 g(2R,3R)-2 3-epoxi-vajsav-diciklohexil-ammónium-sót csepegtetünk. A reakcióelegyet 45 percen belül 0 (^-ra hagyjuk felmelegedni és további 18 !|2 órán 0 5 C- on keverjük. A szuszpenziót vákuumban leszivaljuk, a maradékot toluollal alaposan mossuk, a szürletet egyenként 1 liter vízzel kétszer mossuk, szárítjuk és vízsugárral létesített vákuumban bepároljuk. A vörösbarna, olajos nyerstermékből kb. 4 C-ra való hűtés után kristályok különíthetők el. Az anyalűg hexán/etil-acetát (1 : 4) eleggyel való flash-kromatografálással regenerált N-acetonil-p-anizidin mellett főtermékként világosbarna olaj formájában kapjuk a (2R,3R)-N-acetonil-N-p-metoxi-fenil-2,3-epoxi-vajsavamidot. A vegyidet minden további tisztítás nélkül közvetlenül alkalmazható ciklizálásra. IR sávok többek között 2840, 1735, 1670, 1510, 1240, 1220, 1170 és 840-nél. 18. példa (3S,4S,l’R)-N-p-Metoxi-fenil-3-(r-hidroxí-etil)--4-acetil-azetidin-2-on Dimetil-formamidban (200 ml) oldott 10,1 g^R,-3R)-N-acetonil-N-p-2,3-epoxi-vajsavamidot 60 C-on 19,1 g kálium-karbonáttal elegyítjük és 13 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. A lehűtött rcakcióelegyből az oldatlan kálium-karbonátot szűréssel eltávolítjuk, az elegyhez 1 1 metilén-kloridot adunk és híg, vizes nátrium-klorid-oldattal egymás után ötször mossuk, szárítjuk és betároljuk. 700 g kovasavgélen hexán/etil-acetát (2 : 3) eleggyel végzett flash-kromatografálás után főtermékként a metilén-klorid/éterből való átkristályosítás után 91 92°C-on olvadó (3S,4S,1 ’R)-N-p-metoxi-fenil-3-(r-hidroxi-etiI)-4-acetiI-azetidin-2-ont (faj = -119,9° (c = 9 853 kloroformban) és melléktermékként (kb. 10%) a (3S,4R,l'R)-N-p-metoxi-fenil-3-(l’-hidroxi-etil)-4-acetil-azetidin-2-ont (op.: 165 -168°C) kapjuk. 19. példa (3S,4S,1 ’R)-N-p-Metoxi-fenil-3-( 1 ’-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-etil)-4-acetil-azetidin-2-on 3,39 g (3S,4S,l'R)-N-p-metoxi-fenil-3-(l’-hidroxi-etil)-4-acetil-azetidin-2-on és 1,58 g imidazol 20 ml dimetil-formamidda! készített oldatát szobahőmérsékleten 2,33 g tere-butil-dimetil-klór-szilánnal elegyítjük és szobahőmérsékleten további 5 órán át keverjük. Feldolgozás céljából a reakcióelegyet jeget tartalmazó nátrium-kloridbau felvesszük és a szerves fázist egymás után mossuk nátrium-hidrogén-karbonát-, 1%-os citromsav- és ismét nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal. Nátrium szulfáton való szárítás és csökkentett nyomáson való bepárlás után nyersterméket kapunk, amit petroléterből átkristályosítunk. Színtelen kristályok formájában a címben megadott vegyületet kapjuk, olvadáspontja: 82 84 C. |a]= 116,3°C (c = 0,374, kloroformban). 20. példa (3S,4S,1 "R )-3-( 1 ’-tere-Bulil-dimetil-szílil-oxi-etil)-4-acetil-az.etidin-2-on 4,34 g (3S,4S,lR)-N-p-metoxi-fenil-3-(l’-terc-bn til-dí rne til-szilil-oxi-c til)-4-ace til-aze tidin-2-on 140 ml acetonitrillel készítet! és 0°C-ra lehűtött oldatához 15 percen belül 70 ml vízben oldott 13,85 g cérium-amrnónittm nitrátot csepegtetünk. 0°C-on. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, utána jeges vízre öntjük, metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves réteget vizes nátrium.hidrogén-karbonát-oldattal kétszer és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és vízsugárral létesített vákuumban bepároljuk. A sötétbarna nyerstermék kovasavgélcn hexán/etil-acetát (3 : 2) eleggyel való flash-kromatografálása és az egységes frakciók étcr/pctrplcterből való kristályosítása után tiszta (3S,4S,1 R)-3-(l -terc-butil-dimetil-szilil-oxi-etil)-4-acetil-azctidin-2-ont kapunk, olvadáspontja: 74~75°C M = -14,6° (c - 0,3ö7%, kloroform). 21. példa (3R.4R, 1 ’R>3-( 1 -ferc-Butil-dimetil-szilil-oxi)-etil-4-acetoxi-azetidin-2-on 1,4 g (3S,4S,l’R)-3-(r terc-butil-dimetil-szilil-oxi-etil)4-acetil-azetidin-2-oir 70 ml metilén-kloriddal készített oldatát 6,75 g 85%-os m-klór-perbenzoesavval elegyítjük és 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A sárga reakcióelegyet jégre öntjük, metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist egymás után mossuk, vizes kálium-jodid/nátrium-tioszulfát-oldattal és vízzel, majd bepároljuk. A nyerstermék hexán/etil-acetát (4 :1) eleggyel való flash-kromatografálása és az egységes frakciók alacsony forráspontú petroléterből való kristályosítása után a tiszta (3R,-4R,rR)-3-(r-tcrc-butil-dimetil-sziliI-oxi-etil)-4-acetoxi-azetidin-2-ont kapjuk, olvadáspontja: 108 110°C. [ce] = + 50,1° (c = 0,838%, kloroform). 22. példa (3S,4S,l’R)-N-pMetoxi-feniI-3-(l'-/dímetn-2,3--dimetil-but-2-il-szilil-oxi/-etil)-4-benzoil-azetidin-2-on 4,53 g (3S,4S,J'R)-N-p-metoxi-fenil-3-(l’-hidroxietil)-4-benzoil-azetidin-2-on 40 ml dimetil-formamidda] készített oldatát 1,7 g imidazollal és 3,3 ml dimetil-(2,3-dimetil-but-2-il)-kIór-szilánnal elegyítjük, 198 01 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9
