198011. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív acil-azetidinonok előállítására
1 2 benzil-oxi-karbonil-csoport, 2-tetraliidro-ruril-csoport vagy -piranil-csoport, vagy 1-rövidszénláncú aikoxi-rövidszénláncú alkil-csoport, például metoxi-metilvagy 1-etoxi-ctil-csoport, vagy adott esetben szubsztituált aroilcsoport, például 4-nitro-benzoil- vagy 3,4-dinitro-benzoiI-csoport, és megfelelő X nukleofiig kilépő csoport például egy halogénatom, például egy halogénatom, például a klór-, bróm- vagy jódatom, rövidszénláncú alkanoil-oxi-csoport, például az acetoxicsoport, aril-szulfonil-oxi-csoport, például fenil-szulfonil-oxi-csoport, például fenil-szulfonil-oxi-csoport vagy tozil-oxi-csoport, vagy rövidszénláncú alkíl-szulfonil-oxi-csoport, például a mezil-oxi-csoport. A (III) vagy (IV) általános képletű vegyidet a-karbanionja alatt olyan anion értendő, amelynél a negatív töltés a -CO-R3 általános képletű csoporthoz képest «-helyzetben levő szénatomon van, azaz a megfelelő, -N-CH-CO-Rj részképletct tartalmazó vegyidet. Ilyen karbanionokat in situ állítunk elő, oly módon, hogy valamely (III) vagy (IV) általános képletű vegyületet alkalmas oldószerben ilyen karbaniont képező bázissal kezelünk. Ilyen bázisok például az alkálifém-bázisok, így a nátrium, kálium vagy lítium hidroxidjai vagy karbonátjai, vagy szerves alkálifém-vcgyületek, például rövidszénláncú alkil-litium-vegyületek, így a n-butil- vagy terc-butil-litium, alkálifém-anridok, például a litium-diizopropil-amid vagy -di(terc-butil)-amid, és különösen az olyan alkálifém-amidok, amelyekben két hidrogénatomot szili!-, például trimetil-szilil-csoportok helyettesítenek, például a lítium-, nátrium- vagy kálium-bisz -(trimetil-szilil)-amid. További alkalmas bázisok a szerves nitrogénbázisok, például az amidinek, így az 1,5-diaza-biciklo-(4.3.0)non-5-én és az l,5-diaza-biciklo(5.4.0)undec-5-én, valamint olyan reagensek, amelyek aprotonos szerves oldószerben (kloridionokat szolgáltatnak és különösen alkalmasak a (III) általános képletű vegyületek karbanionjainak előállítására. Aprotonos szerves oldószerben fluoridionokat szolgáló reagens előnyösen egy tetra(rövidsz.énláncú alkilj-ammónium-fluorid, különösen a tetra-(n-butil)-ammónium-fluorid. Karbanionképzésre alkalmas oldószerek például a szénhidrogének, így a benzol és a toluol, halogénezett szénhidrogének, így a metilén-klorid vagy kloroform, éterek, így a dioxán, tetrahidrofurán vagy a dimetoxi-etán, amidok, így a dimetil-formamid vagy a hexametil-foszforsav-triamid, szulfoxidok, így a dimetil-szulfoxid vagy nitrilek, így az acetonitril, vagy ezek elegyei. A reakció a fázistranszfer körülményei között is végezhető, például metílén-kloridból és 50%-os nátrium-hidroxidból álló rendszerben, fázistranszfer katalizátor, így benzil-triétil-ammónium-klorid, vagy tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfát jelenlétében. A reakcióhőmérséklet ugyancsak függ az alkalmazott bázistól és kb. _80°C között van. Előnyösen inert gázatmoszférában, például argon- vagy nitrogénatmoszférában dolgozunk. Az. eljárás folyamán a kiindulási anyag 2-C-atomján a konfiguráció inverziója következik be, úgyhogy a (III) vagy (IV) általános képletű 2R-vegyületből (II) általános képletű 3S-vegyület képződik. Az oldalláncban az l’-C-atom (R, ^rövidszénláncú alkilcsoport) konfigurációja változatlan marad. Például (III) általános képletű R-glicidsavamídokbói (II) általános képletű 3S-azetidinonokat vagy (Hl) általános képletű (2R,3R)-2,3-cpoxi-vajsavamidokból (II) általános képletű (3S-PR)-3-hidroxi-etil-azetidinonokat kapunk. A b) eljárás szerinti izomerizálást alkalmas oldószerben vagy oldószerelegyben, bázis jelenlétében hajtjuk végre. Az alkalmas oldószerek és bázisok*, valamint a reakciókörülmények is megegyeznek az a) eljárás szerinti eiklizálásra alkaimazhatókkal. Előnyösen aprotonos, dipoláros oldószereket, így diinetil-formamidot, N-metil pirrolidont, dimetil-szulfoxidot vagy hasonlókat alkalmazunk. Bázisként mindenekelőtt kálium-karbonát vagy 1,5-diaza-biciklo(5.4.0)-undex-5-én jön számításba, mimellett az említett fázistranszfer körülmények között is dolgozhatunk. A (IP) általános képletű cisz vegyületek az a) eljárás szerinti ciklizálásban melléktermékként keletkezhetnek. Ezek szokásos módon, például kromatog ráfiás úton különíthetők el A (III) általános képletű vegyülcteket önmagá ban ismert módon. (VII) általános képletű vegyüle teknek (Vili) általános képletű epoxisavakkal vagy azok sóival való reagáltatásával állíthatjuk elő, ana lóg módon azzal, amit alább a (VI) általános kép letű karbonsav (VII) általános képletű aminnal való reagáltatására megadunk. A (Vili) általános képletű epoxisavak ismertek vagy önmagában ismert módon előállíthatok. Az eljárás előnyös kiviteli formája szerint a (III) általános képletű kiindulási anyagot az (V) általános képletű vegyidéiből a képletben R(. R,. R4- és X jelentése a fenti, R2”’ jelentése hidrogénatom vagy az epoxidképződés körülményei között lehasítható hidroxi-védőcsoport és a 3 C atom R vagy S -konfigurációjú, ha R, jelentése rövidszénláncú alkilcsoport a knrbanionképződés fentiekben meg adott reakciókörülményei között és a 2-C-atomon Walden-inverzióval in sitii állítjuk elő. Az (V) általános képletű vegyiiletben az epoxidképződés körülményei között lehasítható R2"’ hidroxi-védőcsoport tri(rövidszénláncú alkil)-szilil-csoport, például dimetil-terc-butil-szilil vagy trimetil-szilil-csoport. X jelentése előnyösen halogénatom, például klór- vagy brómatom, rövidszénláncú alkánszulfonil-oxi-csoport, például mczil-oxi-csoport, vagy aril-s/ulfonil-oxi-csoport, például tozil-oxicsoport. R2’"-X Iehasítása a képletben R2'” jelentése hidrogénatom - az említett karbanionképző bázisok egyikével, például nátrium- vagy' kálium-hidroxiddal, vagy nátrium- vagy kálium-karbonáttal, előnyösen valamilyen amidinnel, például 1,5-diaz.a-biciklo(5.4.0) undec-5-énneI, vagy tetra(rövidszénláncú alkil)-ammónium-fluoriddal, például vízmentes t.etra-(n-butil)-ammónium-fluoriddal végezhető. Ha R2’t’ az epoxidképződés körülményei között lehasítható tri(rövidszénláncú alkilj-szilil-csoport, előnyösen tetra(rövidszénláncú alkil)-ammónium-fiuoridot alkalmazunk. A 010 általános képletű epoxivegyületté való reagáltatást előnyösen inert, előnyösen vízmentes oldószerben vagy oldószerelegyben, például karbonsavamidban, például dimetil-formamidban, halogéne198 01 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
