198011. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív acil-azetidinonok előállítására
1 2 zett szénhidrogénben, például metilén-kloridban, kloroformban, szén-tetrakloridban vagy klór-benzolban, ketonban, például acetonban, ciklusos éterben, például dioxánban vagy tetrahidrofuránba, észterben, például etil-acetátban vagy nitrilben, például acetonitrilben, vagy ezek elegyeibcn, adott esetben csökkentett vagv megnövelt hőmérsékleten, például körülbelül -40°C és körülbelül -10°C és körülbelül +50°C közötti hőmérsékleten, és adott esetben inert gázatmoszférában, például nitrogénatmoszférában végezzük. Az ezen eljárás szerinti reakcióban a 2-C-atom konfigurációja megfordul, míg a 3-C-atom (R,=rövidszénláncú alkilcsoport) konfigurációjú megmarad. Az (V) általános képletű 2S-halogén-3R-hidroxi-karbonsav-amidokból (III) általános 'képletű (2R,-3R)-vegyületek képződnek. A megfelelő vonatkozik a (III) általános képletű 2S-halogén-3S-hidroxi-karbonsav-amidokra. A (III) általános képletű epoxid az (V) általános képletű vegyületből R2’”-X lehasításával való előállítása után is elkülöníthető. Az (V) általános képletű vegyület - a képletben R2’”, jelentése hidrogénatom — átalakítása (Ilii) általános képletű epoxidvegyületté és annak elkülönítése önmagában ismert módon, például a szteroidkémiából, (lásd C. Djerassi és munkatársai, „Steroid Reactions”, Holden Day, San Francisco 1963, 606- 613. oldal) ismert reakciókörülmények között, különösen az említett amidinek egyikével, így az 1,5- -diaza-biciklo(5.4.0)undec-5-énne! történik. Ha a (III) általános képletű vegyületet a további feldolgo zás előtt el kell különíteni, az amlített amídint előnyösen ekvimoláris mennyiségben alkalmazzuk. (V) általános képletű vegyületeket például oly módon állíthatunk elő, hogy valamely (VI) általános képletű karbonsavat — a képletben R,, R2’” és X jelentése az (V) képletnél megadott - egy (VII) általános képletű aminnal — a képletben R3 és R4’ jelentése az (V) képletnél megadott — reagáltatunk. A (VII) általános képletű amint a (VI) általános képletű savval önmagában ismert módon, acilező reakciókörülmények között reagáltatjuk, például oly módon, hogy a két vegyületet kondenzálószer jelenlétében kondenzáljuk egymással, vagy a (VI) általános képletű karbonsav reakcióképes funkciós származékát (VII) általános képletű aminnal reagáltatjuk. Alkalmas kondenzálószerek például a diimidek, így a dietil- vagy diciklohexil-karbodiimid, vagy a di(N-heterociklil)-karbonil-vegyületek, így a karbonil-diimidazol, vagy egy 1,2-oxazoliumvegyület, így a 2-etil-5-fenil-l,2-oxazolium-3-szulfát vagy a 2-(terc-butil)-5-etil-l ,2-oxazolium-perklorát, amelyeket inert oldószer jelenlétében szobahőmérsékleten vagy kissé csökkentett vagy megnövelt hőmérsékleten alkalmazunk. A (VI) általános képletű karbonsavak reakcióképes funkciós származékai különösen az anhidridek, különösen a vegyes anhidridek, vagy a megfelelő karbonsav-klorid vagy -bromid, amelyek adott esetben bázis jelenlétében reagálnak a (VII) általános képletű aminnal. Azok a (VI) és (VI’) általános képletű vegyületek, ahol a képletben X jelentése halogénatom, ismertek. Ezek például önmagában ismert módon állíthatók elő Lrszerinből vagy L-treoninból, illetve ezek D-izomeijelből az aminocsoport nitrittel, például kálium-nitrittel való diazotálásával, hidrogén-halogenid jelenlétében. Az (V) általános képletű vegyületek előállításával analóg módon (VIII) általános képletű vegyületekből és (VI’) általános képletű vegyületekből kiindulva állíthatjuk elő a (IV) általános képletű vegyületeket. A (VII) általános képletű vegyületek ismertek, vagy ha újak, önmagában ismert módon előállíthatók. A találmány szerinti eljárás előnye, hogy a (II) általános képletű vegyületek nagy kitermeléssel és gazdaságos módon sztereospecifikusan állíthatók elő. | Előnyösek a példákban megadott új vegyületek. A következő példák kapcsán részletesen ismertetjük a találmány szerinti eljárást. A hőmérsékletet Celsius-fokokban, az IR-értékeket cm'1-ben adtuk meg. Az 1 H-NMR-spektrumokra a kémiai eltolódásokat (delta) ppm-ben és a J kapcsolási állandókat Hertz ben (Hz) adtuk meg. Az [a] fajlagos forgatóképesség értékek [a]^0 -értékek. A preparatív feldolgozásnál a kromatográfiás elválasztáshoz Merck-Kiesclgel 60-nal töltött oszlopok alkalmazhatók. Az Rf-értékek gyárilag készített vékonyréteg-kromatográfiás lapokra (Merck 60 F 254) vonatkoznak. Rövidítések: s = szingulett m = multiplett d = dublett dd « dublettek dublettje AB = AB-típusú jelcsoport 1. példa (2S,3R>2-Bróm-3-hidroxi-vajsav-N-p-metoxi-fenil-N-fenacilamid 13,73 g (2S,3R)-2-bróm-3-hidroxi-vajsav és 18,08 g fenacil-p-anizid 70 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát 15,47 g diciklohexil-karbodimiddel elegyítjük és argonatmoszférában 48 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakció folyamán képződött diciklohexil-karbamidot leszivatjuk és a szürletet vízsugárral létesített vákuumban bepároljuk. Az amorf maradékot tisztítás céljából 60-szoros súlyú kovasavgélen toluöl/etil-acetát (9:1) eleggyel kromatografáljuk. A kapott, címben megadott vegyületet (NMR-spektrum (CDCM) jelek 1,23 (d), 3,83 (s), 3,88 (s), 4,10 (m), 4,$ (d), 4,75 (4,80/5,31/5,36 (AB) és 6,94 (dd)) közvetlenül alkalmazhatjuk az alábbi ciklizáláshoz. 2. példa (2R,3R)-2,3-Epoxi-vajsav-N-p-metoxi-fenil-N-fenacilamid 7 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 406 mg (1 mmól) (2S,3R)-2-bróm-3-hidroxi-vajsav-N-p-metoxi-fenil-N-fenacilamidot argonatmoszférában -10°C-on 165 /ti (169 mg, 1,1 mmól) 1,5-diaza-biciklo(5.4.0)undec-5-énnel elegyítjük és a kapott reakcióelegyet 5 órán át 0°C-on és további 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Feldolgozás céljából a reakcióelegyet metilén-kloriddal hígítjuk és egymás után vízzel, 5%-os vizes citromsav-oldattal és 8%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A vizes fázist metilén-kloriddal utánextraháljuk. Az egyesített vizes fázisok szárítással és vákuumban való bepárlásával kapott maradékát kova-198 01 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
