198011. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív acil-azetidinonok előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás a (II) általános képletű vegyületek előállítására, a képletben Rí jelentése hidrogénatom, vagy 14 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom, R2’ védőcsoportként halogénül4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, 2-5 szénatomos alkenil-oxi-karbonil-csoport, tri-(1-6 szénatomos alkil)-szilil-csoport vagy dinitro-benzoil-csoport, R3 jelentése fenilcsoport vagy 14 szénatomos alkilcsoport, R4 jelentése hidrogénatom vagy 14 szénatomos alkoxi-fenil-csoport (utóbbi R4’ aminovédőcsoportV Ezek a vegyületek az (I) általános képletű (4R)-3,4-transz-diszubsztituált azetidinonok előállítására alkalmazhatók, amelyek képletében R j jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy egy R2’ hidroxi-védőcsoport, R3 jelentése fenilcsoport vagy rövidszénláncű alkilcsoport és R4 jelentése hidrogénatom, vagy egy R4’ amino-védőcsoport. Az (I) általános képletű optikailag aktív (3R,4R)-3-(l-hidroxi-alkil)-4-aciloxi-azetidin-2-onok értékes közbenső termékek antibiotikusan hatékony penemszármazékoknak például a 3960. sz. európai szabadalom szerinti előállításánál. Az említett közbenső termékeket eddig vagy optikailag aktív penicillin származékokból vagy totálszintézissel, racém 4- -acetiloxi-azetidin-2-onból, az 1-hidroxi-alkil-láncnak az azetidinongyűrű 3-helyzetébe való bevitelével állították elő (S. Oida, Recent Advances in the Chemistry of ß-Lactam Antibiotics, No. 38., Proceedings of the Symposium of 30th June-2nd July 1980, at Cambridge, England, The Royal Society of Chemistry, London). A racém közbenső lépcsők szükséges szétválasztása következtében a kitermelés nem volt kielégítő. Az (I) általános képletű vegyületek előállításának értékes előtermékei a találmány szerinti (II) általános képletű optikailag aktív 4-acil-azetidin-2-onok. Az előállításukra szolgáló eljárás a megfelelő (III) általános képletű optikailag aktív 2,3-epoxi-(rövidszénláncú alkánkarbonsavj-N-R^-N-CE^-CO-Rj-amidokból, (IV) általános képletű 2-X-3-R2”-0-(rövidszénláncú alkánkarbonsavj-N-R^-N-Cf^-COR^ amidokból vagy (II) általános képletű cisz-azetidinokból eddig nem volt ismert.- A találmány keretében alkalmazott általános definíciók előnyösen a következőket jelentik: A csoportokkal, például rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi-, rövidszénláncú alkanoilcsoporttal, stb. összefüggésben alkalmazott „rövidszénláncú kifejezés, amennyiben nem kifejezetten másként definiált, legfeljebb 7, előnyösen legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó csoportot jelent. Az R] rövidszénláncú alkilcsoport előnyösen metil-, továbbá etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, vagy terc-butil-csoport. R! előnyös jelentése metilcsoport, illetve hidrogénatom, R2 előnyös jelentése hidrogénatom. Az R2’ hidroxi-védőcsoportokat, valamint azok bevitelét és lehasítását például a „Protective Groups in Organic Chemistry” (Plenum Press, London és New York 1973), valamint a „Protective Groups in Organic Chemistry” (Wiley, New York, 1974), című könyvek ismertetik. Valamilyen rövidszénláncú alkil-szénsav-félészter halogénatommal, így klóratommal helyettesített acilcsoportja, például 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-csoport, vagy rövidszénláncú alkenil-szénsav-félészter acílcsoportja.így allil-oxi-karbonil-csoport, vagy nitrocsoporttal szubsztituált benzoilcsoport, például a 3,5- -diniti o-benzoil-csoport vagy egy rövidszénláncú alkilcsoporttal, triszubsztituált szililcsoport. R2’ előnyösen egy szénsav-félészter szubsztituált acilcsoportja, például 2,2,2-trikJór-etoxi-karbonil-csoport, allil-oxi-karbonil-csoport, vagy 3,5-dinitro-benzoil-csoport vagy például tri(rövidszénláncú alkil)-szilil csoport, így trimetil- vagy trietil-szilil-csoport, di(rövídszénláncú alkil)-tri(rövidszénláncú alkil)-metil-szilil-csoport, például dimetil- vagy dietil-(2-etil-2-propil)-szilil-, dimetil-(terc-butil)-szilil- vgy dimetil-(213-dimetil-but-2-il)-szilil-csoport. A különösen könnyű Iehasíthatóság miatt rendkívül előnyös R2’ védőcsoport a 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-, allil-oxi-karbonil- és a 3,5-dinitro-benzoil-csoport. Rj, mint 14 szénatomos alkilcsoport, például etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil- vagy terc-butil-csoport és különösen metilcsoprt, R3 előnyösen fenilcsoportot jelent. R4’ előnyösen 4-metoxi-fenil-csoportot képvisel. A (II) általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy a) valamely (III) általános képletű vegyidet a-karbanionját — a képletben R,, R3 és R4’ jelentése az (I) képletnél megadott és a 2-C-atom R-, és ha Rí jelentése 14 szénatomos alkilcsoport, akkor a 3-C-atom R- vagy S-konfigurációjú - vagy valamely (IV) általános képletű vegyidet a-karbanionját — a képletben R,, R3, és R4’ jelentése az (I) képletnél megadott, R2 jelentése a gyűrűzárási eljárás reakciókörülményei között nem lehasítható hidroxi-védőcsoport, és X jelentése nukleofug kdépő csoport és a 2-C-atom, R-, és ha Rj jelentése 14 szénatomos alkilcsoport, akkor a 3-C-atom R- vagy S-konfigurációjú - ciklizáljuk, vagy b) valamely (IP) általános képletű cisz-vegyületet — a képletben R1; R2, R3 és R4 jelentése a (II) képletnél megadott - izomerizálunk, és kívánt esetben az R4’ amino-védőcsoportot lehasítjuk és hidrogénatommal helyettesítjük és/vagy kívánt esetben valamely kapott olyan (II) általános képletű vegyületté alakítunk át, ahol R2 jelentése halogénül 4 szénatomos alkoxi)-karboniÍ-csoport, 2-5 szénatomos alkend-oxi-karbonü-csoport, tri(l-6 szénatomos alkd)-szilü-csoport vagy dinitro-benzoü-csoport, vagy valamely kapott olyan (II) általános képletű vegyületet, amelyben R2 jelentése halogén-(14 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, 2-5 szénatomos alkenil-oxi-karbonü-csoport, tri(l-6 szénatomos alkü)-szilil-csoport vagy dinitro-benzod-csoport, olyan (II) általános képletű vegyületté alakítunk át, ahol R2 jelentése hidrogénatom. A (IV) általános képletű kiindulási anyagban a gyűrűzárási eljárás reakciókörülményei között nem lehasítható R2” hidroxi-védőcsoport például egy szubsztituált karbonsav- vagy szulfonsav acilcsoportja, például a 2,2,2-trifluor-acetil-csoport, szénsav-félészter szubsztituált acücsoportja, például p-nitro-198 01 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
