198010. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vírusellenes hatású piridazinaminok, és hatóanyagként a fenti vegyületeket tart gyógyászati készítmények előállítására
1 2 járhatunk, hogy a kiindulási halogénszármazékot egy megfelelő alkálifém-alkoxiddal, fenoxiddal vagy fenil-helyettesített alkoxiddal reagáltatjuk, alkalmas oldószerben, előnyösen a megfelelő alkoholban, és így állítjuk elő az R1 helyén rövidszénláncú alkoxi-, fenoxi-, vagy fenil-(rövidszénláncú)alkoxi-csoportot tartalmazó (I) általános képletei vegyüleleket. Az R1 helyén fcnil-(l-4 szénatomos)alkoxi-csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületeket a fenil-alkoxi-csoport eltávolítására használt szokásos eljárással alakíthatjuk a megfelelő hidroxiszármazékokká, például úgy, hogy a kiindulási vegyületet savas oldattal, vagy megfelelő katalizátor jelenlétében, alkalmas oldószerben hidrogénnel reagáltatjuk. Az R1 helyén halogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket a szokásos hidrogcnolízissel R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó megfelelő vegyületekké alakíthatjuk, például oly módon, hogy a kiindulási vegyületet alkalmas oldószerben hidrogénatmoszférában megfelelő katalizátor — például szénhordozós palládiumkatalizátor vagy egyéb hasonló katalizátor - jelenlétében melegítjük. Az R1 helyén halogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő merkaptoszármazékokká is átalakíthatjuk oly módon, hogy a kiindulási vegyületet hidrogén-szulfiddal, vagy hidrogén-szulfid fejlesztésére alkalmas reagenssel — például tiokarbamiddal - reagáltatjuk, bázis jelenlétében. Az R1 helyén (1-4 szénatomos jalkoxi-karbonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket úgy alakíthatjuk a megfelelő (1-4 szénatomos)-alkil-karbonil-származékokká, hogy a kiindulási vegyületet alkálifém jelenlétében, alkalmas alkoholban egy megfelelő észterrel reagáltatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek bázikus jellegűek, ennek következtében megfelelő savval — például szervetlen savval, így hidrogén-halogenidekkel, mint hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, kénsavval, salétromsavval vagy foszforsavval, vagy szerves savval, így ecetsavval, propionsawal, hidroxi-ecetsavval , 2-hidroxi-propionsawal, 2-oxo-propánsavval, etándisawal, propándisawal, butándisawal, (Z>2- butén-disawal, (E)-2-buténdisawal, 2-hidroxi-bután-disawal, 2,3-dihidroxi-butándisavvaJ, 2-hidroxi-l,2,3- -propántrikarbonsawal, metánszulfonsawal, etánszulfonsawal, benzolszulfonsawal, 4-metil-benzolszulfonsawal, ciklohexánszulfaminsawal, 2-hidroxi-benzoesawal, 4-amino-2-hidroxi-benzoesawal vagy egyéb hasonló savval - gyógyászatiig hatásos nem-toxikus savaddiciós sókká alakíthatók. A só viszont lúgos kezeléssel szabad bázissá alakítható vissza. A fenti eljárások kiindulási vegyületei és köztitermékei közül számos vegyület ismert, melyeket ismert eljárásokkal - például a 2 997 472, 2 979 507, 2 997 474 és 3 002 976 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások szerint - állíthatunk elő. Azokat a (II) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében A jelentése (b’*l általános képletű csoport, és az utóbbi képletben R4C jelentésére megadott csoportot R4’3 szimbólummal jelöljük, míg a (II) általános képletű vegyületek e szűkebb körét ÍH-a) általános képlettel, ügy állíthatjuk elő, hogy egy (V) általános képletű amint egy (IV) általános képletű reaktánssal reagáltatunk, majd a kapott (VI) általános képletű köztitermékből eltávolítjuk a P-csoportot. Az (V) és (VI) általános képletekben P jelentése megfelelő védőcsoport, például (rövidszénláncú)alkoxi-karbonil-, aril-metoxi-karbonil-, aril-metil-, aril-szulfonil-csoport vagy egyéb hasonló csoport. A (VI) általános képletű vegyületből a P-védöcsoportot a szokásos eljárásokkal - például savas vagy lúgos közegben végzett hidrolízissel - távolíthatjuk el. A fenti eljárást a 4. reakcióvázlattal szemléltetjük, A (VI) általános képletű köztitermékeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy (VII) általános képletű amint egy (VIII) általános képletű reaktánssal N-alkilezünk, a szokásos N-alkilezési eljárás szerint, az 5. reakcióvázlatnak megfelelően. A (IV) általános képletű vegyületek (V) általános képletű vegyületekkel, illetve a (VII) általános képletű vegyületek (VIII) általános képletű vegyületekkel való reagáltatását az (1) általános képletű vegyületek (II) és (III) általános képletű vegyületekből történő előállítására ismertetett módon hajthatjuk végre. Azokat a (II) általános képletű köztitermékeket, amelyek képletében A jelentése (c) általános képletű csoport, és ez utóbbi képletben R6 jelentése hidrogénatom és R5 jelentése -NR9R10 általános képletű csoport, közelebbről a gyűrűben adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, trifluor-metil-csoporttal vagy halogénatommal mono- vagy diszubsztituált fenil-amino-csoport, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoporttal és 1-4 szénatomos alkilcsoporttal diszubsztituált aminocsoport, vagy fenil-(l-4 szénatomos)alki]-amino-csoport - a (II) általános képletű vegyületek e szűkebb körét (Il-b) általános képlettel jelöljük — célszerűen úgy állíthatjuk elő, hogy egy (IX) általános képletű ketont egy (X) általános képletű aminnal reduktív módon N-alkilezünk, és a kapott (XI) általános képletű köztitermékből ezt követően eltávolítjuk a P-védőcsoportot. A (iX) és (XI) általános képletekben P-jelentése a fenti. A reakciót a 6. reakcióvázlattal szemléltetjük. A fenti reduktív alkilezést célszerűen úgy folytatjuk le, hogy a reaktánsok elegyét megfelelő, a reakció szempontjából inert közegben ismert módon katalitikusán hidrogénezzük. Azokat a (II) általános képletű köztitermékeket, amelyek képletében A jelentése egy (c) általános képletű, kétértékű csoport, az utóbbi képletben R5 jelentése hidroxilcsoport, és R6 jelentése adott esetben 1-5 szénatomos alkilcsoporttal, halogénatommal, trifluor-metil-csoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal monovagy diszubsztituált fenilcsoport, tienilcsoport vagy naftilcsoport, 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy a gyűrűben adott esetben halogénatommal szubsztituált fenilcsoporttal vagy (monohalogén-fenil)-karbonil-csoporttal szubsztituált rövidszénláncú alkilcsoport úgy állíthatjuk elő, hogy egy (IX) általános képletű vegyületet megfelelő oldószerben egy megfelelő Grignard-reagenssel reagáltatunk. A kapott, hidroxilcsoportot tartalmazó köztitermékből vagy eltávolítjuk a védőcsoportot, vagy alkalmas savas oldattal tovább reagáltatva eliminálunk belőle egy vizmolekulát, majd ezután távolítjuk el a védőcsoportot, olyan (II) általános képletű köztiterméket kapva, amelynek képletében A jelentése (d) általános képletű csoport és R7 jelentése hidrogénatom. 198 010 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
