198010. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vírusellenes hatású piridazinaminok, és hatóanyagként a fenti vegyületeket tart gyógyászati készítmények előállítására
1 2 °C, és 3-(4-/3-metil-fenU/-l-piperazinil)-6-/fenil-tio/-piridazin (266. vegyület), olvadáspontja: 135,3°C. 45. példa 0,7 tömegrész nátrium és 20 tömegrész fenil-metanol kevert oldatához 5,8 tömegrész 3-klór-6-(4- -/3-metil-fenil/-l-piperazinil)-piridazint adunk. Az elegyet olajfürdön, 180 °C-on keverjük, majd egy éjszakán át állni hagyjuk, vizet adunk hozzá, és a terméket triklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékhoz dizopropil-étert adunk. A terméket leszűrjük, és 2- -propanol és metanol elegyéből kristályosítjuk. A terméket szüljük és szárítjuk. 3,4 tömegrész (47%) 3-(4-/3-metil-fenil/-l-piperazinil)-6-/fenil-metoxi/-piridazint (267. vegyület) kapunk, olvadáspontja: 159,4°C. A fentiek szerint eljárva állítjuk elő a 3-/3-metil-fenil/-l-(6-/feniI-metoxi/-3-piridazinil)-4-piperidinolt is (268. vegyület), olvadáspontja: 124,8°C. 46. példa 6,1 tömegrész 4-/3-nretil-fenil/-1 -(6-/fenil-metoxi/-3-piridazinil)-4-piperidinol és 250 tömegrész 2-metoxi-etanol elegyét szobahőmérsékleten, atmoszférikus nyomáson 2 tömegrész 90% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük és a szürletet bepároljuk. A maradékot 2-propanolban forraljuk. A terméket szűrjük és szárítjuk. 4,5 tömegrész (97%) 6-(4- -hidroxi^4-/3-metil-fenil/-l-piperidinil)-3-piridazinolt (269. vegyület) kapunk. Olvadáspontja: 264,6°C. 2,9 tömegrész 6-(4-hidroxi-4-/3-metil-fenil/-l-piperidinil)-3-piridazinol, 30 tömegrész 6 n sósavoldat és 24 tömegrész etanol elegyét keverés közben 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk. Összetört jeget adunk hozzá, és tömény ammónium-hidroxid-oldattal kezeljük. A terméket triklór-metánnal extraháljuk. Az extrák - tumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eiuálást triklór-metán és metanol 98 : 2 térfogatarányú elegyével végezzük. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluenst elpárologtatjuk. A maradékot 2-propanol és diizopropil-éter elegyéből kristályosítjuk. A terméket szűrjük és szárítjuk. 2 tömegrész (75%) 6<3,6-dihidro4-/3-metil-fenil/-l/2H/-piridinil)-3-piridazinolt (270. vegyület) kapunk, olvadáspontja: 179,0°C 47 47. példa 6 tömegrész 3-(4-/3-meti!-fenil/-l -piperazinil)-6- -/fenil-metoxi/piridazin és 60 tömegrész tömény sósavoldat elegyét keverés közben 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet egy éjszakán át állni hagyjuk, majd tömény ammónium-hidroxid-oldattal kezeljük. A terméket leszűrjük, vízzel mossuk, és triklór-metánban oldjuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 2-propanol és diizopropil-éter elegyéből kristályosítjuk. A kristályos terméket szüljük és szárítjuk. 4,5 tömegrész (98%) 6-(4-/3-metil-fenil/-l-piperazinil)•3/2H/-piridazinont (271. vegyület) kapunk, olvadáspontja 209,8°C. 48. példa 7,3 tömegrész 3-klór-6-(4-/4-rnetoxi-fenil/-l-pipeazinil)-piridazin, 2 tömegrész kalcium-oxid és 200 -ömegrész metanol elegyét szobahőmérsékleten, atmoszférikus nyomáson 2 tömegrész 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén ^elvétele után a katalizátort leszűijük és a szürletet bepároljuk. A maradékot 2-propanolból kristályosítjuk. 4,1 tömegrész (63,2%) 3-(4-/4-metoxi-fenil/l-piperazinil)-piridazint (272. vegyület) kapunk, olvadáspontja: 133,4°C. 49. példa 5,8 tömegrész 3-klór-6-(4-/3-metil-fenil/-l-piperazinil)-piridazin és 3 tömegrész tiokarbamid elegyét olajfürdön, 165°C-on 3 órán át keveijük. Az elegyet lehűtjük, majd 150 tömegrész 0,5 n nátrium-hidroxid oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet 15 percen it keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd melegen leszűrjük, és a szürletet ecetsavval semlegesítjük. A terméket szüljük, vízzel mossuk és szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. Az oluálást triklór-metán és metanol 98,5 : 1,5 térfogatirányú elegyével végezzük. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és bepároljuk. A maradékot etanol és tetrahidrofurán elegyéből kristályosítjuk. A kristályos terméket szűrjük és szárítjuk. 1,3 tömegrész (22,7%) 6-(4-/3-metil-fenil/-l-piperazinil)-3-piridazintiolt (273. vegyület) kapunk, olvadáspontja: 174,2°C. 50. példa 0,92 tömegrész nátrium és 8 tömegrész metanol kevert oldatához 45 tömegrész benzolt adunk. A metanolt ledesztilláljuk és a maradékhoz 6;2 tömegrész 6-(4-|3-metil-fenilí-l-piperazinil)-piridazin-3-karbonsav-metil-észtert és 3,5 tömegrész etil-acetátot adunk 45 tömegrész benzolban. Az elegyet egy éjszakán át keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd bepároljuk. A maradékhoz 100 tömegrész vizet adunk. Az elegyet 24 tömegrész tömény sósavoldattal megsavanyítjuk, 2 órán át forraljuk, majd lehűtjük, és nátrium-hidrogén-karbonáttal kezeljük. A terméket szűrjük, vízzel mossuk és triklór-metánban oldjuk. Az oldatot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. Az eiuálást triklór-metán- és metanol 98 : 2 térfogatarányú elcgyéve) végezzük. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluenst ledesztilláljuk. A maradékot 2-propanol és diizopropiléter elegyéből kristályosítjrrk. A kristályos terméket szűrjük és szárítjuk. 3 tömegrész (51%) l-{ 6-(4-/3- -metil-fenil/- l-piperazinil)-3-piridazinil )-etanont (274. vegyület) kapunk, olvadáspontja: 135,9°C. A fentiek szerint eljárva állítjuk elő az l-{6-(3,6- -dihidro-4-/3-metiJ-fenil/-l/2H/-piridinil)-3-piridazinil j -etanont (275. vegyület) is, olvadáspontja 115,0 °C. 51. példa A 25. példában leírtak szerint eljárva, ekvivalens mennyiségű megfelelő kiindulási anyagokat használva állítjuk elő az alábbi vegyületeket is: 3-klór-6-(4-/3-metiI-fenoxi/-l-piperidiniI)-piridazin, olvadáspontja: 85,6°C, 3-klór-6-(4-/í-klór-5-nietil-fenil/-3,6-dihidro-l/2H/-pi-198 010 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 27
