198010. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vírusellenes hatású piridazinaminok, és hatóanyagként a fenti vegyületeket tart gyógyászati készítmények előállítására
1 2 34. példa 3,2 tömegrész 3-kIór-6-/metiÍ tio/piridazin, 3,14 tömegrész 1,2,3,6-tetrahidro4-/3-metil-fcnil/ pirkíiit-hidrogén-klorid, 5,3 tömegrész nátrium-karbonát és 80 tömegrész 1-butanol elegye! 48 órán ál keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakció elegyet bepároljuk. A maradékhoz vizet adunk. A terméket triklór-metánnal extrahaljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást triklór-metán és metánul 98 : 2 térfogatáranyű elegyével végezzük. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és bepároljuk. A maradékot 2-propanolból kristályosítjuk. A terméket szüljük és szárítjuk. 0,8 tömegrész (18%) 3-(3,6-dihidro-4-/3-metilfenil/-l/2H/-piridinil)-6-/metil-tio/-piridazint (214. vegyület) kapunk, olvadáspontja: 129,8' C. 35. példa 3.9 tömegrész 3,6-diklór-4,5-ditnetil-piridazin, 4,2 tömegrész l-/2,3-dimetil-fenil/-pipera/in, és 2,94 tö megrész kálium-karbonát elegyét 190oC'-on, olajfürdőn, keverés közben 4 órán melegítjük. Az elegyet lehűtjük, majd vízben és triklór-meíánban felvesszük. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, szűrjük és be pároljuk. A maradékot 2-propanolból kristályosítjuk A terméket szűrjük és szárítjuk, 2 tömegrés/ (30 %) 3-klór-6-(4-/2,3-dinietil-fenil/-l -piperazinil)4,5-dlmetil-piridazint (217. vegyület) kapunk, olvadáspontja: 194,5 °C. A fentiek szerint eljárva állítjuk elő az alábbi végtermékeket is: 3- klór-4,5-dimetil-6-(4-/3-metil-fenil/-l -pipera/inil)--piridazin (218. vegyület), olvadáspontja: 172,9°C, és 4- /3-metil-feníl/-I-/6-metiI-3-piridazínil/-4-piperidino! (219. vegyület), olvadáspontja: 131,5°C. 36. példa 3,5 tömegrész N-/6-klór-3-piridazinil/-acetamid, 3,6 tömegrész l-/3-metil-fenil/-piperazin és 2,8 tömegrész kálium-karbonát elegyét olajfürdőn, 160°C- on 7 órán át keverjük. Az elegyhez lehűlés után triklór-rnetánt és vizet adunk. A fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist szárítjuk, szüljük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást triklór-metán és metanol 97 : 3 térfogatarányű elegyével végezzük. A második frakciót összegyűjtjük, és az eluenst elpárologtatjuk. A maradékot 2-propanolban és 2-propanonban hidrogén-klorid-sóvá alakítjuk. A sót szűrjük és szárítjuk. 0,5 tömegrész (6,6%) 6-(4-/3-meti)-fenil/-lpiperazinil)-3-piridazinamin hidrogén-kloridot (220. vegyület) kapunk, olvadáspontja: 178,5°C. 37. példa 4 tömegrész 6-klór-3-/4-etil-fenoxi/-piridazin és 6 tömegrész l-/3-metil-fenil/-piperazin elegyét 3 órán át keverjük 110°C-on, olajfürdőn. Az elegyet egy éjszakán át állni hagyjuk. Hozzáadunk koncentrált ammónium-hidroxid-oldatot és triklór-metánt. A csapadékot leszűrjük és a szürletet szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. Az eluálást triklór-metán és metanol 95 : 5 térfogatarányú elegyével végezzük. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluenst elpárologtatjuk. A maradékot diizopropil-éterbol kristályosítjuk A terméket szűrjük és szárítjuk. 1,7 tömegrész (27%) 3-/4-elil-fenoxi/-6-(4-/3- -inctil-fenil/l piperazinilj-pírida/int (221- vegyület) kapunk, olvadáspontja: 106,6°C. A fentiek szerint eljárva, ekvivalens mennyiségű megfelelő kiindulási anyagokból állítjuk elő az. alábbi végtermékeket is: 3-metil 6 (4-/3 nretil-fenil/ l -piperaziniD-piridazin (222. vegyület), olvadáspontja: 152,9°(', és 3 )4-/3-inetil-feiiil/-l-piperazinil)-6 /metil tio/ piridazin (223. vegyüld), olvadáspontja: 145,0°C. 38. példa 6 tömegrész (1/6 klór-3-piridazinil/-4-piperidi!)karbaminsav-etil észter és 60 tömegrész. tömény sósavoldat elegyél keverés közben 24 órán át visszafolyató bűlő alatt forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk A maradékhoz vizet adunk és az elegyet tömény ammőnium-hidroxid-oldattal kezeljük. A terméket tiiklór metánnal extraháljuk. Az extraklumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 3,8 tömegrész (82%) 1 -/6-klór 3-pirida/inil/-4 piperidinamint (225. vegyület) kapunk, olvadáspontja- 260°C (bomlás közben). 39. példa 3,6 tömegrész 3-klói 6 /! piperazinil/ piridazin hidrogén klorid, 5,3 tömegrész nátrium-karbonát és 90 tömegrész N.N-dimetil-acetamid elegyét 60°C- on keverjük. A/ elegyhez ezután 3 tömegrész 3-brónt-propíl benzolt adunk, és egy éjszakán át 60°C-on keverjük. A reakcióelegyet vízbe öntjük. A terméket szűrjük és 2-propanolban hidrogén-klorid-sóvá alakítjuk. A sót szűrjük és szárítjuk. 3,2 tömegrész (60%) 3 klór-6 (4-/3 fenil-propil/ ! -piperazinilj-piridazin -hidrogén kloridot kapunk (226 vegyidet) olvadáspontja 207,3°C. A fentiek szerint eljárva állítjuk elő az alábbi végtermékeket is 3 klór-4melíl-6-(4-/3-fenil-propil/-l-piperazinilj-piridazin mono/hidrogén-klorid/ 1-butanol (1:1) monohidrát (227. vegyület), olvadáspontja. 187, °c 3-meto\i-6-(4-/3-fenil-propil/-l -piperazinilj-piridazin (228. vegyület), olvadáspontja: 78,4°C, 3-(4-/3-fcnil-propil/-l -piperazinilj-piridazin di/hidrogén-klorid/ monohidráí (229. vegyület), olvadáspontja: 209,0°C, cs l-acetil-4-/6-kIór-3-piridazinil/-piperazin (230. vegyület), olvadáspontja: 153,6°C. 40. példa 3 tömegrész 3-klór-6-/l-piperazinil/-piridazin, 2 tömegrész fend acet-aldehid, I tömegrész 4%-os metanolos tiofénoldat és 200 tömegrész metanol elegyét 2 tömegrész 5% fémtartalmú szénhordozós platinakatalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten, atmoszférikus nyomáson hidrogénezzük. A számított menynyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük és a szürletet bepároljuk. A maradékot 2-propanolból kristályosítjuk. A terméket szűrjük és szárítjuk. 1,5 tömegre (33%) 3-kIór-6-(4-/2-fenil-etil/-l-piperazinil)-pirida/int (231. vegyület) kapunk, olvadáspontja: 140,0°C. A fentiek szerint eljárva állítjuk elő az alábbi végterméket is: 3-klór-6-/4-ciklohexil-l-piperazinil/-piridazin (233. ve-198 010 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 25
