197993. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fokozott perkután áthatolóképességű (transzdermális fluxust fokozó) gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 Az amlodipin maximális fluxusát 30% etanol vivőanyaggal, Azone vagy olajsav áthatolásfokozó vegyülettel éltük el. Fz így volt annak ellenére, hogy a 309'-os etanol vivőanyag durván tízszer kevesebb hatóanyagot tartalmazott, mint az 55%-os etanol vivőanyag. A 30% etanolt tartalmazó Azone és olajsav vlvőanyagoknál kapott megfelelő áthatolási sebességek 87-szer illetve 58-szor nagyobbak voltak az áthatolásfokozó vegyillct nélkül kapott értékeknél. Az amlodipin stacionárius fluxusának eléréséhez szükséges idő (lag periódus) olajsav esetében 3,4-5,0 óra, Azon* esetében csak 1,5-3,2 óra. A két áthatolásfokozó vegyület lag periódusa közötti különbséget nem tartottuk szignifikánsnak. 2. példa Piroxicam transzkután fluxusának vizsgálata A piroxicam in vitro fluxusát 0,25% (térfogat per térfogat) 0,224%, tömeg per térfogat) olajsavat tartalmazó ctanol/puffer veliikulumban mérjük. Pufferként Sörensen puffert (pH 7,3-7,4)3 * alkalmazunk, minden kísérletet 32 °C-on hajtunk végre. A szőrmentes egér- vagy emberbőr mintákat az amlodipin-vizsgálatokhoz használt kettős diffúziós cellából álló készülékben helyezzük el. Puffert csak az egyik (akceptor) kamrába töltünk, amelyik a bőr belső oldalával érintkezik, A bőr külső oldalával érintkező donor kamrát 0,25% (térfogat per térfogat)olajsavat és fölös mennyiségű piroxicamot tartalmazó megfelelő etanol/puffer veliikulummal töltjük meg. A piroxicam telítési koncentrációit a 0,25% (térfogat per térfogat) olajsavat tartalmazó vehikulumokban (HPLC elemzés alapján) a következő táblázat tartalmazza. 3A puffer 3,68 gNaH2P04 .H,O-t, 15,15 gNa3HP04 et, 8,80 g NaCl-ot tartalmaz 2000 ml térfogatban (ionmentes víz). 0,25% (térfogat per térfogat) Piroxicam telítési tartalmazó etanol/puffer % (tér- koncentrációja, fogat per térfogat) jng/ml 0/100 0,04 10/90 0,19 20/80 0,46 30/70 0,71 40/60 1,2 50/50 1,5 100/0 1,2 A bőrön át szállított piroxicam koncentrációját mindegyik vehikulum esetében az akceptorból 72 órán át időszakosan vett minták HPLC-elemzésével határoztuk meg. A szőrmentes egérbőrrel és emberi bőrrel kapott eredményeket az I. és a II. táblázat foglalja össze: I. táblázat Szőrmentes egérbőrön át történő in vjtro piroxicam fluxus különböző etanol/puffer vehikulumokkal (mindegyik 0,25% /térfogat per térfogat/ olajsavat tartalmaz) 32 °C-on % (térf.per térf.) Piroxicam fluxus Relatív fluxus^ etanolt/puffer (ug/cmJ ,h)a 0/100 0 10/90 1,7 U 20/80 7,7 (1,8) 5,1 (1,2) 30/70 16,0 10,7 40/60 24,0 (36) 16(24) 50/50 20,0 13,3 100/0 1,5 1,0 aHárom kísérlet átlaga. A zárójelben levő számok megismételt kísérletekből származnak. 100% etanol/0,25% (térfogat per térfogat) olajsav veliikulummal kapott fluxusra vonatkoztatott értékek. II. táblázat Km béri bőrön át történő in vitro piroxicam fluxus különböző etanol/puffer vehikulumokkal (mindegyik 0,25% /térfogat per térfogat/ oiajsavat tartalmaz) 32 °C-on _ ____________________ % (térf.per térf.) Piroxicam fluxus Relatív fluxus*5 etanol/puffer (ug/cml .h) 0/100 0,02 0,3 20/80 0,18 3,0 40/60 0,43 7,2 100/0 0.06 1,0 Fluxus, amelyet a 100% etanol/0,25% olajsav (térfogat per térfogat) vehikulummal kapott fluxusra vonatkoztattunk. A HPLC-elemzéshez fordított fázisú Clg(ubandapack oszlopot) Waters Chromatography, Milton, MA 0,1757) használtunk. Mozgó fázis: 40:40:15:15 (térf. per térf.) 0,1 M KH2P04 (pH 3,0), metanol, acetonitril, tetrahidrofurán. Átfolyási sebesség: 1 ml/min Detektor: UV, 313 nm hullámhosszon, LDC/Milton Roy Sepctromonitor D. Injektor: automatikus mintavevő/adagoló, 1 jtl injektálása. Ha a fenti műveletet megismételjük, de a telített piroxicamoldatokat etanollal, pufferrel és 20, 30, 40 és 50% (térfogat per térfogat) etanolt tartalmazó etanol/puffer oldatokkal állítjuk elő, és mindegyik vehikulum 0,25% (térfogat per térfogat) (0,23% tömeg per térfogat) 1-dodexil-aza-cikIoheptán-2-ont (Azone) tartalmaz, a szőrmentes egérbőr területegységén való áthatolási sebességek a III. táblázatban megadottaknak felelnek meg. III. táblázat Szőrmentes egérbőrőn át történő in vitro piroxicam fluxus különböző etanol/puffer vehikulumokkal (mindegyik 0,25% Azone-t tartalmaz) 32 °C-on *77.993 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
