197993. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fokozott perkután áthatolóképességű (transzdermális fluxust fokozó) gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás embernek és állatnak perkutan alkalmazható, a boron való áthatolást (fluxust) elősegítő gyógyszerkészítmények előállítására, és ezek különféle betegségek ke/.elésé re való felhasználására. Rajadhyaksha 1976 és 1984 között nyilvánosságra hozott, .1,989,816, 4,316,893,4,405,616 és 4444762 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásai I-alkil-aza-cikIoheptán-2-on-vegyületeket és ezek homológjait alkalmazó készítményeket ismertetnek, amelyek fokozzák gyógyászati hatóanyagok emberi és állati bőrön való áthatolását. Stoughton (Arch. Derm. 118,474477/l982/)az I -dodedl-aza-cikloheptán-2-ont — amelyre e leírásban Azone néven hivatkozunk írja le perkután áthatolás fokozására képes szerként. Cooper (4,557,934 és 4,537,776 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) nem-szteroid gyulladásgátló vegyületek, vírusellenes hatóanyagok. Köhögéscsillapító szerek és más szerek helyileg alkalmazandó készítményeit ismerteti, amelyek etanolt, egyes glikolokat, pirrolidont, 1-(2-hidroxi-etil)-aza-ciklopentán-2-ont és 1-35% I-dodecil-aza-cikloheptán-2-ont (Azone) tartalmaznak. Cooper (J. Pharm. 73, 1153-1156 /1984/) eljárást ír le nem-poláris molekuláknak, például szalicilsavnak a bőrön át való fokozott szállítására, eszerint zsíralkoholokat vagy zsírsavakat adnak a különböző glikolokban oldott transzkután készítményekhez. Akhter és Barry (J. Pharm. Pharmacol. 36, 7P /1984/) közleménye szerint olajsav és Azone fokozza a propilénglikolban és más oldószerekben oldott flurbiprofen készítmények bőrön való áthatolását. A 43738 számú európai szabadalmi leírás gyulladásgátló szerek bőrön való áthatolását fokozó kétkomponensű vivőanyagot ír le, amely Cj-C4-dióit, -diol-és/.tert vagy -diol-étert, továbbá a sejthártya fluiditásának fokozása céljából Ci 3-Ci 4-zsírsavak rövidsz.énláncú alkil-észterét, lauril-acetátot vagy mirisztil-acetátot tartalmaz. Patel és munkatársai (J. Soc. Cosmetic Chem. 36, 303-311 /1985/) megfigyelése szerint a propilénglikol, amely a transzkután alkalmazásra eddig használt gyógyszerkészítmények szokásos komponense, 10%. feletti koncentrációban gyulladást és/vagy allergiát okoz. Az 1986. február 25-én kibocsátott, 4,572,909 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás az. amlodipint (2-[(2-amino-etoxl)-metil]4-(2- -klór-fenil)-3-ctoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-6-metil-l ,4-dihidro-piridin) és sóit, és ezek isémia- és allergiaellenes szerekként való felhasználását írja le. A 3,591,584 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint a piroxicam (4-hidroxi-2- -metil-N-2-piridiniI-2H-1,2-benzotiaz.in-3-karboxamid 1,1-díoxid) gyulladásgátló és fájdalomcsillapító szerként alkalmazható. A piroxicam megfelelő pro farinakon formáit közli a 4,309,427 és a 4,563,452 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás. A 4,188,390 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás a doazosint (4-amíno-2-[4-(l ,4- -benzodioxán-2 karboni!)-pipera/in-l -il]-6,7-dimetoxi-kinazolin) mint a kardiovaszkuláris rendszer szabályozóját írja le, amely főleg magas vérnyomás kezelésére alkalmas. "I A 3,669,966 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint a glipizid (1-ciklohexil-3- [p í 2-(5-metil-pirazin-karboxamido)-etil } -fenil-szulfonilj-karbamid diabétesz kezelésére használható. A találmány szerint perkután alkalmazásra szolgáló új, előnyös perkután-fluxust fokozó gyógyszerkészítményt fejlesztettünk ki, amely embernek és állatnak alkalmazható. A találmány szerinti készítmények a legkülönbözőbb gyógyszerhatóapyagokat vagy ezek profarmakonjait tartalmazhatják. így a találmány szerinti készítmények farmakológiailag aktív vegyületek vagy profarmakonok biztonságos és hatásos mennyiségét, 15—75 tér fogat száza lék etanolt tartalmazó vizes rtanol és 0,01 5% (tömeg per tétfogat) áthatolást fokozó 1-alkil-aza-cikloheptán-2-ont - ahol az alkil csoport 8-16 szénatomos -, vagy CII3)CHj) CH=CH(CHj) R3 általános képlet íí cisz-otafin-vegyületet — ahol R1 jelentése -CHjOH, -CH3NH2 csoport vagy COR4 általános képletű csoport, R’ hidroxil- vagy Ct-C4-alkoxicsoportot jelent, x és y jelentése 3 és 13 közötti egész szám és x és y összege 10 16 - tartalmaznak. A találmány különösen meglepő sajátossága, hogy egy adott farmakológiailag aktív vegyület vagy profarmaknn esetében, a fentebb megadott tartományon belül létezik egy optimálsi transzkután fluxust biztosító meghatározott etanolkoncentráció. így a találmány szerint különösen előnyben részesített készítmények etanokoncentrációja az illető hatóanyag vagy profarmakon esetében maximális transzkután fluxust eredményező etanolkoncentráció 10%-án belül van. Míg t 15-75% etanolkoncentráció teljes tartománya jelentősen fokozza a transzkután fluxust a fenti tartományon kívül eső etanolkoncentrációval és más ismert, transzkután készítményeknél használatos oldószerekkel összehasonlítva, a jobban behatárolt tartomány olyan ablaknak felel meg, amelyben a transzkután fluxusa legelőnyösebbnek bizonyult. B ír a találmány számos farmakológiailag aktív vegyüli tét és proframakont tartalmazó készítményeknél felhasználható, különösen reumás vagy gyulladásos betegségek, isémiás szívbántalom - főleg angina, hipertenzió vagy diabétesz - kezelésére használt készítményeknél használható előnyösen embernél és állatnál. A találmány szerinti készítményekhez reumás vagy gyulladásos betegségek kezelésére különösen alkalmas, farmakológiailag aktív vegyületek vagy profarmakoni k közé tartozik a metil-szalicilát, szalicilsav, ibup mfen, piroxicam és az utóbbi előanyagai, és e vegy ületek gyógyszerészetileg elfogadható kationos és savaddiciós sói. A piroxicam különösen hasznos profarmikonja az (I) és a (II) általános képletű vegyület és ezek gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sói, ahol R jelentése egyenes vagy elágazó láncú Ci-Cs-alkilcsoport, -CII(R')OCOR^ általános képletű csoport, ahol R1 hidrogénatomot vagy C( C3-alkilcsoportot és Rz C) -C4-alkil-vagy Ci -C4-alkoxicsoportot jelent. Ember és állat isémiás szívbántalma, különösen angina vagy hipertenzió kezelésére alkalmas, más találmány szerinti készítmények hatóanyagként az itt hivatkozásképpen említett 4,572,909 számú amerikai 97.99. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
