197989. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, primicin-gél-alapú készítmény előállítására
197989 1 A találmány tárgya eljárás primicin és egyéb antibakteriális hatóanyagot, előnyösen antibiotikumot tartalmazó, kolloid állapotú vegyes alapgél, és az azt tartalmazó kombinációs készítmények előállítására. A primicin makrolid antibiotikum, amelyet az irodalom (J. Chem. Soc., Perkin I. 1974. 816 p.) egyetlen képlettel jellemez: (5-(18- - (a-D-arabinofuranozyloxy) -2-butyl-3,7,l 1, 15,19,21,23,25,27-nonahidroxi-4,16,32,34-tetrametil-l-oxo-oxaciklohexatria-konta-16,32- -dién-35-il)-4-hidroxihexil) guanidínium-szulfát. Bár..a szakirodalom egyetlen képlettel írja le a, szerkezetét, ismertek több komponensből állóAntibiotikum-komplexek (195.514 Isz. magyar szabadalmi leírás). A primicin a Thermopolyspora gáleriensis gombatörzs tenyészetéből származó természetes antibiotikum, fermentációs úton történő előállítását a 153.593 Isz. magyar szabadalmi leírás ismerteti. A primicin széles spektrumú, elsősorban Gram pozitív baktériumok ellen hatékony antibiotikum, amely a polirezisztens humánpatogén törzsekre is hatásos. Rezisztencia eddig még nem alakult ki ellene. Más antibiotikumokkal együtt adva szinergetikus hatsú (158.241 Isz. magyar szabadalmi leírás). Előnyösen alkalmazható bőrgyógyászatban, sebészetben, szemészetben, urológiában, nőgyógyászatban, tüdőgyógyászatban, háztartási sérüléseknél, égési sérülések ellátásánál. A primicin rendkívül rossz oldhatósága igen megnehezíti a gyógyászati alkalmazását, nehéz olyan formát kidolgozni, ami az anyagot biológiailag hozzáférhetővé teszi. Ezen próbált segíteni a 173.708 Isz. magyar szabadalmi leírásban ismertetett eljárás, amely szerint vizes-alkoholos közegben 0,2% primicin tartalmú stabil heterokolloidot képeznek. Az így előállított primicin tartalmú heterokolloidnak két alapvető hiányossága van: egyrészt az oldószer elpárolgása után a benne található hatóanyag biológiailag nem hozzáférhető, másrészt nem érhető el 0,2%-osnál nagyobb koncentráció. Ez behatárolja alkalmazhatóságát, mivel a hasonló célú antibiotikus hatású készítményekben, általában 1—2% közötti koncentrációban alkalmazzák a hatóanyagot. Mindezeken a problémákon segít a 194.493 l.sz. magyar szabadalom tárgyát képező megoldás, mely szerint a primicinnek olyan alkalmas formáját állítjuk elő, melyből megfelelő gyógyászati és/vagy gyógykozmetikai készítmények állíthatók elő. Az említett bejelentés szerinti megoldás azon a meglepő felismerésen alapszik, hogy 5—30%-nyi primicint 95—70%-nyi N-metilpirrolidon-2 (továbbiakban: NMP) oldószerben oldva stabil szerkezetű, kolloid állapotú alapgélt kapunk, melyből az eddig ismert koncentrációknál sokkal nagyobb koncentrációjú primicin hatóanyag vihető be különböző készítményekbe. 2 2 Az NMP-vel való spontán gélképzést megvizsgáltuk más hatóanyagokkal és más oldószerekkel is. Megvizsgáltuk a gélképzést egyrészt más hatóanyagok és NMP között, másrészt primicin és más oldószerek között. A vizsgált anyagok többek között: tetran, gentamicin, dioxiciklin, kloramfenikol voltak. Egyik sem gélesedett NMP-vel. A következő vizsgálatnál a fenti antibiotikumokat összekevertük primicinnel, és a keveréküket szilárd állapotban hoztuk össze NMP-vel. Az eredmény megint csak az volt, hogy nem keletkezett gélszerkezet. Végülis úgy találtuk, hogy a spontán gélképzés csak a primicin és az NMP kölcsönhatására jellemző. Az eddigiekben ismertetett korábbi ismereteink szerint tehát csak primicin alkotott stabil szerkezetű gélt az NMP oldószerrel, egyéb antibiotikumok nem. A gyógyászati felhasználás szempontjából viszont sokszor fontos lenne a primicinen kívül egyéb antibiotikumok bevitele is a gyógyászati készítményekbe, főleg állatgyógyászati felhasználás céljából. Célul tűztük ki tehát olyan alkalmas forma előállítását, mely a primicint és egyidejűleg egyéb antibiotikumot is tartalmaz, és amely hatóanyaga lehet gyógyászati készítményeknek, főleg állatgyógyászati felhasználás céljára. Meglepő módon azt találtuk, hogy stabil szerkezetű, kolloid állapotú gél keletkezik a primicinből és egyes egyéb antibiotikumokból, ha a szilárd antibiotikumokat vízben feloldjuk, és vizes oldatukat adjuk a primicin NMP oldószeres oldatához a gélesedés megindulása után és így kettős hatóanyagú vegyes alapgéleket kapunk, melyek szerkezetüket tekintve hidrogélek. A vizsgálatainkat gentamicin, ill. doxiciklin vizes oldataival végeztük. Ha a primicinnek NMP oldószerrel való gélképződése közben hozzáadjuk a gentamicin, vagy a doxiciklin vizes oldatát, primicin+gentamicin, ill. primicin+doxiciklin tartalmú, kettős hatóanyagú vegyes alapgél keletkezik. A találmányunk tárgya tehát eljárás az (I) általános képletü — ahol R1 o-arabinozil, vagy hidroxil-, vagy hidrogéncsopirt, R2 butil-, vagy pentil- vagy hexilcsoportot jelent — komponensek keverékéből álló antibiotikumot, valamint egyidejűleg egyéb antibakteriális hatóanyagot tartalmazó, kolloid állapotú vegyes alapgél előállítására oly módon, hogy 10—60 tömeg%-nyi primicin antibiotikumot tartalmazó kolloid állapotú alapgélt — mely 5—30 tömeg% primicint és 70—95 tömeg% N-metil-pirrolidont (NMP) tartalmaz — valamely egyéb antibakteriális hatóanyag, előnyösen antibiotikum, legelőnyösebben gentamicin és/ /vagy doxiciklin 30—70 tömeg%-os vizes oldatának 40—90 tömeg%-nyi mennyiségével reagláltatunk 35—45°C-on, majd szobahőmérsékletre hűtjük. Előnyös alkalmazás szerint 50 tömeg%-nyi primicin alapgélt — mely 20 tömeg% primicint és 80 tömeg% NMP-t tartalmaz — és 50 tömeg%-nyi 40%-os vizes 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
