197988. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antraciklin-glikozid-származékoat tartalmazó, liofilizált gyógyszerkészítmény előállítására
197988 A két készítményt az 1. példában leírtak szerint eljárva III típusú 8/10 ml-es és 50/57 ml-es kapacitású üvegampullákban fagyasztva szárítjuk. Hasonló liofilízált készítményeket állítunk elő a továbbiak során oly módon, hogy a p-hidroxi-benzoesav-metilészter helyett p-hidroxi-benzoesavat , vagy 3-metil-4-klórfenolt használunk. 7 4. példa Az 1. példában leírtak szerint eljárva 20 és 50 mg-os hatóanyag tartalmú liofilizált daunorubicin készítményt, vagy 5 és 10 mg 5 hatóanyag tartalmú liofilizált 4-demetoxi-daunorubicin készítményt állítunk elő. A különböző készítményekben a komponensek relatív mennyiségei az alábbiak: 8 20 mg-os készítmény 50 mg-os készítmény daunorubicin, HC1 mannit p-hidroxi-benzoesav-metilészter víz injekciós célra kiegészítve 20,00 mg 100,00 mg 2.00 mg 3.00 ml-re 50,00 mg 250,00 mg 5,00 mg 7,5 ml-re * 5 mg-os készítmény 10 mg-os készítmény 4-demetoxí-dauno-rubicin, HC1 5,00 laktéz, H20 52 53 p-hidroxi-benzoesav-metilészter 0,50 víz injekciós célra kiegészítve 2,00 mg 10,00 mg mg 105,26 mg mg 1 ,0 mg ml-re 3,00 ml-re A fagyasztva szárítást a daunorubicin tartalmú készítmény esetében I típusú üvegampullában hajtjuk végre; a 20 mg-os készítményre 10/14 ml kapacitású ampullák és az 50 mg-os készítményre 50/57 ml-es kapacitású ampullát használva. A 4-demetoxi-daunorubicín készítmény fagyasztva szárításhoz III típusú üvegampullát használunk; az 5 mgos készítményhez 8/10 ml kapacitású, a 10 mgos készítményhez 20/26 ml kapacitású ampullát választva. Analóg liofilizált készítményeket is előállíthatunk azzal az eltéréssel, hogy a p-hidroxi-benzoesav-metilészter helyett p-hidroxi-benzoesavat, vagy 3-meti!-4-k!órfenolt használunk. 5. példa Az előző példákban előállított valamennyi liofilizált készítményt fiziológiás sóoidatban a szokásos módon újra oldjuk. Az újraoldás során használt fiziológiás sóoldat térfogata a fagyasztva szárított készítmény hatóanyagtartalmának mennyiségétől és fajtájától függ. így például a 10 mg-os doxorubicin-HCl, vagy a 10 mg-os 4’-epi-doxorubicin-HCI, továbbá az 5 mg-os 4’-dezoxi-doxorubicin-HCl, vagy az 5 mg-os 4-demetoxi-daunorubicin-HCl tartalmú fagyasztva szárított készítmények 5 ml fiziológiád sóoldatban oldjuk újra. A 20 mg doxorubicin-HCl-t, vagy a 20 mg 4’-epi-doxorubicin-HC!-t, vagy a 10 mg 4-demetoxi-daunorubicin-HCl-t, vagy a 20 mg 40 daunorubicin-HCl-t tartalmazó fagyasztva szárított készítményeket 10 ml fiziológiás sóoldatban oldjuk újra, míg 25 ml térfogatú fiziológiás sóoldatot 50 mg doxorubicin-HCl, vagy 50 mg 4’-epi-doxorubicin-HCl, vagy 45 50 mg daunorubicin-HCl, vagy 25 mg 4’-dezoxi-doxorubicin-HCI tartalmú liofilizált készítmények újraoldása során használunk. Az újraoldási idő valamennyi esetben a teljes oldódásig igen rövid, kb. 5—20 má- 50 sodperc, de nem több mint 30 másodperc. 6. példa Az alábbi összehasonlító hatástani vizsgálat során meghatároztuk néhány találmány 55 szerinti készítmény (A-H jelű) ujraoldódási idejét, összehasonlítva, az ismert és szokásosan alkalmazott, azonos hatóanyag és vivőanyagtartalmú, de koszolubilizálószert nem tartalmazó liofilizált készítmény (1, 2, 3 és 4 gQ jelű) újraoldódási idejével. Minden esetben a liofilizált készítmény újraoldásához fiziológiás sóoldatot, azaz 0.9%-os NaCI injekciós (U.S.P.) oldatot használunk, mégpedig 10 mg antraciklin-glikozid esetében 5 ml és 50 mg antraciklin-gükozid-tartalom esetében 25 ml 65 fiziológiás sóoldatot. 5
