197988. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antraciklin-glikozid-származékoat tartalmazó, liofilizált gyógyszerkészítmény előállítására
197988 különösen előnyös tömegaránya 1:10. A találmány szerinti liofilizált készítmények különböző mennyiségben tartalmazhatnak hatóanyagot; előnyösen például 5, 10, 20, 25 vagy 50 mg antraciklin-glikozidot tartalmaznak. Mint azt már említettük, a találmány szerinti liofilizált készítményekben a koszolubilizálószer jelenléte jelentősen megnöveli a hatóanyag oldékonyságát, így az oldódási idő az újraoldásnál, például a fiziológiás sóoldattal történő újraoldásnál, nagymértékben lecsökken, például 2 percről (oldékonyság növelő szert nem tartalmazó liofilizált készítmények újraoldási ideje) 10—30 másodpercre, vagy annál is kisebb időre csökkenhet. A találmány szerinti eljárás során a koszolubilizálószert, az antraciklin-glikozidot és az inert vivőanyagot keverés közben, megfelelő mennyiségű, levegőt nem tartalmazó, injekciós célra szolgáló vízben teljesen feloldjuk és ezután adjuk az oldathoz a további vízmennyiséget, a. végső térfogat beállítására. A kapott oldatot steril körülmények között tisztítjuk és szűrjük, majd a kívánt méretű steril ampullákba töltjük. Az oldat fagyasztását (betartva a mérgező anyagokkal, így az antraciklin-glikozidokkal végzett munka biztonsági előírásait) célszerűen —40°C és —50°C közötti hőmérsékleten 4—5 órán keresztül, a szárítást pedig célszerűen 40—50°C hőmérsékleten 6 órán át végezzük, majd az ampullákat steril körülmények között a szokásos műveletnek vetjük alá. A száraz, zárt ampullák legalább 3 hónapon át 40°C hőmérsékleten stabilak. Ezután a fagyasztva szárított készítmény újraoldását például steril fiziológiás sóoldattal, önmagában ismert módon végezzük. A fiziológiás sóoldat (0,9% nátriumklorid vizes oldata) térfogata a liofilizált készítményben lévő hatóanyag fajtájától és mennyiségétől függően változhat; például 5—50 mg antraciklin-glukozid újraoldásához 5—25 ml fiziológiás sóoldatot használhatunk. Az újraoldás során keletkezett oldat pH értéke 3 és 6,5 érték között változhat, mely érték különösen a koszolubilizálószer természetétől függ. A szóbanforgó antraciklin-glikozid-készítménnyel kezelhető tumorok például a következők: szarkóma, beleértve az osteogenicus és lágyszöveti szarkómákat; rákok, például a mell-, a tüdő-, hólyag-, pajzsmirigy-, prosztata- és méhrákok; limfómák, beleértve a Hodgkin és nem-Hodgkin limfómákat; neuroblastoma; a Wilms tumor és a leukémia, beleértve az akut limfoblasztikus leukémiát és az akut mieloblasztikus leukémiát. Kezelhető specifikus tumorok például a Moloney vírus, Sarcoma 180 Ascites, Solid Sarcoma 180, burjánzó transzplantálható leukémia, L 1210 leukémia és limfotikus P 388 leukémia. A találmány szerinti készítmény újraoldásával készített injekciós oldat gyors intravénás injekcióban, vagy infúzióban a lehet3 séges dózisformától függően adható. A doxorubicin esetében alkalmas dózis lehet példáulegyszeri, gyors infúzióban 60—75 mg hatóanyag/m2 testfelület, melyet 21 naponként megismételnek; alternatív forma intravénás adagolásban naponta 30 mg/m2 mennyiség 3 napon keresztül, 28 naponként megismételve. A 4’-epi-doxorubicin és a 4’-dezoxi-doxorubicin dózisa például 75—90 mg/m2, illetve 25—25 mg/m2 egyszeri infúzióban adva, 21 naponként megismételve. Az idarubicin, így a 4-demetoxi-daunorubicin intravénás egyszeri dózisa 13—15 mg/m2, daganatos megbetegedés esetében a kezelést 21 naponként végezve, míg a leukémia kezelésében az előnyös dózis 10—12 mg/m2 intravénásán adva, 3 napon keresztül 15—21 naponként ismételve; a daunorubicin dózis a fentiekhez hasonló. Találmányunkat az alábbi példákon mutatjuk be, anélkül azonban, hogy oltalmi igényünket azokra korlátoznánk. 1. példa A liofilizált doxorubicin készítményt az alábbi eljárás szerint állítjuk elő. Az eljárás során alkalmazott különböző komponensek relatív mennyiségei a következők (ampullánként): doxorubicin, HCl 10,00 mg laktóz, H20 52,63 mg (50 mg vízmentes laktózzal ekvivalens) p-hidroxi-benzoesav-metilészter 0,50 mg víz injekciós célokra kiegészítve 2,50 ml A p-hidroxi-benzoesav-metilésztert, a doxorubicin-HCl-t és a laktózt az injekció előállítása során keverés közben egymás után vízben oldjuk, a vizes oldatot nitrogén átbuborékoltatással levegőtlenítjük (kb. 90%-a a végső víztérfogatnak). Ezután a végső térfogat beállítása céljából az injekcióhoz levegőtlenített vizet adunk. Az oldatot üvegszűrőn és 0,45 mikronos mikropórusos membránon, majd steril körülmények között 0,22 mikronos mikropórusos membránon szűrjük; a szűrletet sterilen gyűjtjük össze. Az oldatot automatikusan, steril körülmények között 2,5 ml térfogatú részekre osztjuk és 8—10 ml térfogatú III típusú színtelen steril üvegampullákba töltjük. Az ampullákban az oldatot —40°C és —45°C közötti hőmérsékleten 4—5 órán keresztül fagyasztjuk. Ha liofilizálás befejeződött, a terméket az utolsó lépésben 43— 45°C hőmérsékleten 6—7 órán keresztül szárítjuk. Az ampullákat ezután steril klór-butil gumi fedéllel zárjuk és steril alumínium kapszulába helyezzük. Hasonló módon eljárva 20 mg aktív anyagot tartalmazó liofilizált doxorubicin készítményt állítunk elő az alábbi komponensekből: 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
