197985. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális liofilizált gyógyszerkészítmény előállítására
197985 szert és adott esetben a további adalékokat teloldjuk injekciós desztillált vízben és az oldatot liofilizálva a kívánt készítményt kapjuk. Ennélfogva az előállítási módszernél használhatunk aszpoxicillínt és gyógyászatilag elfogadható bázikus anyagot az aszpoxicillin só helyett, és így az aszpoxicillin só akkor jön létre, mikor a komponenseket a desztillált vízben feloldjuk. A találmány során alkalmazott aszpoxicillin amorf anhidrid vagy kristályos trihidrát formájában fordulhat elő. A bázikus anyagokhoz tartozik például az alkálifém-hidroxid, például kálium-hidroxid, nátrium-hidroxid, alkálifém-karbonátok, például káliumkarbonát, nátrium-karbonát, stb., alkálifém-hidrogén-karbonátok, például kálium-hidrogén-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát, stb., bázikus aminosavak, például lignin, arginin, ornitin, stb. trisz-hidroxi-metilamino-metán, stb. Különösen előnyös bázikus anyagok a nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid és nátrium-karbonát. Amikor aszpoxicillínt és aszpoxicillin sót használunk a kívánt készítmény előállítására, akkor ezeket 0,7—7 mól aszpoxicillin menynyiségben használjuk 1 mól aszpoxicillinre számítva. A készítmény előállításánál aszpoxicillin és bázikus anyag alkalmazása esetén a bázikus anyagot 0,4—0,88 mól mennyiségben használjuk 1 mól aszpoxicillinre vonatkoztatva és ekkor 0,7—7 mól aszpoxicillin só képződik 1 mól aszpoxicillinre, amikor feloldjuk ezeket a komponenseket injekciós desztillált vízben. A fenti mennyiségen belül nagy koncentrációjú aszpoxicillínt tartalmazókívánt készítményt állíthatunk elő. Az aszpoxicillin sót vagy a bázikus anyagot feleslegben alkalmazhatjuk a fent említett moláris arányhoz képest és ebben az esetben az oldatot, amelyet az anyagok injekciós desztillált vízben történő oldásával nyerünk, pH 7—7,5-re állítjuk be sav, például sósav, ecetsav, borostyánkősav, citromsav, stb. segítségével. Az így kapott oldatot könnyen liofilizálhatjuk ismert módszerrel, például az oldatot ampullába vagy fiolába töltjük, majd gyorsan lefagyasztjuk —30------40°C-ra hűtve, a nedvességet 5—70 óra hosszat eltávolítjuk 0,05—0,5 torr nyomáson, miközben szükség esetén a nedvesség eltávolítására hőt alkalmazunk. A találmány szerint kapott antibakteriális liofilizált készítmény kiváló tárolási sta3 bilitással rendelkezik és további előnyei, hogy amikor desztillált vízben feloldjuk, gyorsan feloldható anélkül, hogy oldható kristályok kiválnának, így a kívánt stabil oldatot kapjuk, amely a megfelelő koncentrációban tartalmazza a hatásos aszpoxicillínt. A találmány szerint alkalmazott aszpoxicillin-trihidrátot például úgy állítjuk elő, hogy az aszpoxicillínt vagy sóját vizes oldószerben, például vízben, vizes rövid szénláncú alkoholban, vizes rövid szénláncú alkanonokban feloldjuk és gyengén savas körülmények között, például pH 3—6 értéken az oldatból kikristályosítjuk. A találmány további részleteit az alábbi példákkal kívánjuk szemléltetni. 1. példa 1,11 g aszpoxicillint-trihidrátot (=1 g, ha aszpoxicillinné alakítjuk) és 0,09 g kálium-hidroxidot 5 ml desztillációs injekciós vízben oldunk és az oldatot 25 ml-es fiolába töltjük. A fiolát gyorsan lehűtjük —35°C-ra, ezen a hőmérsékleten 3 óra hosszat fagyasztjuk. A kapott anyagot 20—25°C-on szárítjuk, 0,1 — 0. 2 torr nyomáson 30 óra hosszat, majd 40— 50°C-on tovább szárítjuk 0,1—0,2 torr nyomáson 2 óra hosszat, és a kívánt antibakteriális liofilizált készítményt kapjuk. Az igy kapott antibakteriális liofilizált készítmény 1—4 mólarányban tartalmazza az aszpoxicillint és az aszpoxicillin kálium sót. 5 ml desztillált injekciós vizet adunk a fiolába, melynek tartalma gyorsan feloldódik és kb. 7,5 pH-jú tiszta injekciós oldatot kapunk, amely 20 tömeg/térfogat% aszpoxicillint tartalmaz. 2—4. példa Az 1. példában leírt módon járunk el, kivéve, hogy bázikus anyagokat használunk kálium-hidroxid helyett az 1. táblázatban megmutatott mennyiségben és így kapjuk az antibakteriális liofilizált készítményeket. Ezek az antibakteriális liofilizált készítmények az 1. táblázatban bemutatott moláris mennyiségekben tartalmazzák az aszpoxicillin sót 1 mól aszpoxicillinre vonatkoztatva. 5 ml injekciós desztillált vizet adagolunk az antibakteriális liofilizált készítményekhez, az mapullák tartalma gyorsan feloldódik és így tiszta injekciós oldatot kapunk, amely 20 tömeg/térfogat% aszpoxicillint tartalmaz. 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 3
