197985. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális liofilizált gyógyszerkészítmény előállítására
197985 1 A találmány tárgya eljárás új antibakteriális liofilizált készítmény előállítására, amely hatóanyagként aszpoxicillint tartalmaz. Ismeretes, hogy az aszpoxicillin (kémiai neve: (2S,5R,6R) -6- [ (2R) -2- [ (2R) -2-amino-3- (N-metil-karbamoíl)-propionamido] -2- (p-hidroxi-fenil) -acetamido] -3,3-dimetil-7-oxo-4- -tia-l-azabiciklo [3.2.0] -heptán-2-karbonsav) gram pozitív és gram negatív baktériumok ellen mutat antibakteriális hatást és ezért kiváló antibakteriális szer (43519/1979. számú japán közzétételi irat (Kokoku)). Továbbá az is ismeretes, hogyha a nyers aszpoxicillint tartalmazó vizes oldatot apoláros porózus adszorbens gyantával kezelünk tisztítás céljából, majd liofilizálunk, akkor igen tiszta porszerü aszpoxicillint kapunk (40686/ /1981. számú japán közrebocsátási irat (Kokai)). Azonban a 40686/1981. számú japán közrebocsátási irat szerint előállított aszpoxicillin amorf anhidrid termék és higroszkópos, ezért nem eléggé stabil, hacsak nem száraz fénytől védett helyen távolítjuk. Azt találtuk, hogyha a fenti aszpoxicillint először vizes oldatából gyengén savas körülmények között kristályosítjuk, akkor új kristályos trihidrát formájában állítható elő, mely kiváló gyógyászati jellemzőkkel rendelkezik, mégpedig kicsi a tömegsűrűsége és kisebb a sztatikus elektromossága (lásd 226423/1986. számú japán közrebocsátási iratot). De az így nyert aszpoxicillin trihidrát kevésbé oldódik vízben (azaz 2,8 g/100 ml víz 0°C-on és ennélfogva injekció előállítására nehezen alkalmazható. Általában előnyös, ha az antibakteriális injekciókat szilárd formában tartjuk a tárolási stabilitás szempontjából és megfelelő oldószerrel kell érintkezésbe hozni, például injekcióhoz szükséges tisztított vízzel, használat előtt. A fenti aszpoxicillin trihidrát tehát kevésbé oldódik vízben és ezért ahhoz, hogy szilárd készítmény formájában alkalmazható legyen, túl nagy térfogatú oldószerben kell feloldani, mielőtt a páciensnek adagolnánk. Az így kapott injekció nem praktikus adagolás céljára, egyszeri adagban vagy más injekciókkal kombinált infúzió formájában, minthogy az adagolás túl hosszú időt Vesz igénybe, és ezért túl terhes a páciens számára. Másrészt ismeretes, hogy ahhoz, hogy a nehezen oldódó anyagokat vízben feloldjuk, az anyagokat úgy lehet módosítani, hogy nagyobb felületi területük legyen, például amorffá tétellel megfelelő módszerrel, például liofi 1 izálássa 1. Ahhoz, hogy ezt a módszert alkalmazzuk az aszpoxicillin-trihidrátra fel kell oldani vízben, amely a liofilizálás oldószere és így nagy mennyiségű oldószerre van szükség. Ezen kívül a nagy mennyiségű oldószert a liofilizálássa! el is kell távolítani és ez nagy berendezést tesz szükségessé. A jelen találmány kidolgozása során intenzíven tanulmányoztuk az aszpoxicillin elő- 2 2 állítását liofilizált készítmény formájában oly módon, hogy a körülményes kezelést és a speciális készüléket elkerülhessük és azt találtuk, hogyha az aszpoxicillin egy részét bázikus sója formájában használjuk, akkor a szabad aszpoxicillin és az aszpoxicillin bázikus sója elegyét könnyen liofilizálhatjuk a kívánt liofilizált készítménnyé. A találmány tárgya tehát eljárás új antibakteriális liofilizált készítmény előállítására, amely hatóanyagként aszpoxicillint tartalmaz. A találmány szerint továbbá olyan antibakteriális liofilizált készítményt állítunk elő, amely könnyen feloldható az injekció céljára használatos desztillált vízben, és ezért különböző bakteriális fertőző betegségek kezelésére használható injekció formájában. A találmány szerint előállított antibakteriális liofilizált készítmény áll tehát aszpoxicillinből és annak bázikus sójából, ahol az aszpoxicillin ,és a bázikus só moláris aránya 1:0,7—7. A készítmény tehát speciális arányban tartalmazza az aszpoxicillint és bázikus sóját (a továbbiakban csak aszpoxicillin sónak nevezzük) és az előállításánál nemcsak amorf aszpoxicillin anhidridet használhatunk, hanem az aszpoxicillin trihidrátot is, amelyet eddig injekciós készítmény előállítására alig használtak a fent említett alacsony vízoldékonyság következtében, továbbá a találmány szerinti készítmény előnyei közé tartozik, hogy könnyen oldódik injekciós desztillált vízben és nagy koncentrációjú aszpoxicillint tartalmazó injekciós készítmény állítható elő. A találmány szerint aszpoxicillin sóként használhatunk például aszpoxicillin alkáli fémsókat, például káliumsót, nátriumsót, stb., bázikus aminosav sókat, például 1 izinsót, argininsót, ornitinsót, stb., triszhidroxi-metil-aminometán-sót, stb. A találmány szerint előállított készítményben az aszpoxicillint és az aszpoxicillin sót specifikus moláris arányban használjuk, azaz 1 mól aszpoxicillinre 0,7—7 mól, előnyösen 1,5—7 mól és még előnyösebben 2—6 mól aszpoxicillin sót használunk. A találmány szerint előállított készítménybe adott esetben alkáíifémhalogenidet, például nátrium-kloridot, kálium-kloridot is adagolhatunk stabilizálóként. Különösen előnyös stabilizáló a nátrium-klorid. Az alkálifém-halogenidet előnyösen 0,2—0,7 mól, még előnyösebben 0,4—0,7 mól — 1 mól arányban használjuk az egész aszpoxicillinre és aszpoxicillin sóra vonatkoztatva. A találmány szerint előállított készítményben adott esetben jelen lehetnek a szokásos adalékok is, például izotóniás szerek, anesztetizáló szerek, pufferek, stb. A készítmény előállítása hagyományos módszerrel történhet, a szokásos liofilizálási módszert alkalmazzuk injekció előállítására. Az aszpoxicillint, aszpoxicillin sót és adott esetben az alkálifém-halogenid stabilizáló 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
