197984. lajstromszámú szabadalom • Új, szisztémiás hatású, helyileg alkalmazható hatóanyagként diclofenacot vagy sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárása
197984 A találmány tárgya eljárás új, szisztémiás hatású, helyileg alkalmazható hatóanyagként diclofenacot vagy sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Hatóanyagok helyi alkalmazását gyakran olyan esetekben javailják, amelyekben az orális, ill. parenterális adagolási forma nem elviselhető, kockázatos vagy mellékhatásai vannak. így a bőrön való helyi alkalmazás akkor előnyös, ha a hatóanyagoknak a gyomor-bélrendszer megkerülésével szisztémiássan kell hatni. A nyilvánosságra hozott 60,214,744 sz. japán szabadalmi bejelentés (C.A. referátum 104: 116111 g) topikus készítményt ismertet, amely Propranololt és 2-pirrolidino-5- -karbonsav-heptil-észtert tartalmaz; utóbbit a Propranolol abszorpcióját gyorsító segédanyagként említik. A nyilvánosságra hozott 147- 476 sz. európai szabadalmi bejelentésben gélszerű készítményt írnak le Diclofenac-nátriumra. A 3 336 047 számú NSZK szabadalmi bejelentésben helyileg alkalmazható gyógyszerkészítményeket ismertetnek, amelyek dietil-ammónium-2-(2,6-diklór-anilino)-fenil-acetáttal, mint hatóanyaggal képzett olaj/ /víz emulzión alapulnak. A találmányunknak az volt a feladata, hogy helyileg alkalmazható, olyan gyógyszerészeti készítményt állítsunk elő, amely Diclofenac hatóanyagot, vagy ennek egy sóját tartalmazza, és amely jobb penetrációs tulajdonságokkal és reszorpcióval tűnik ki. Ezt a feladatot a találmány szerint a következő eljárással oldjuk meg: eljárás Diclofenacot [2-(2,6-diklór-anilino)-fenil-ecetsavat] vagy gyógyszerészetileg alkalmazható sóját tartalmazó, megnövelt permeáció képességű gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek topikus felhasználásra alkalmas, testhőmérsékleten folyékony paraffinokat és adott esetben további perkután topikumokhoz alkalmazható segédanyagokat tartalmaznak; a megoldást az jellemzi, hogy permeációképességet növelő vegyületként N,N-dimetil-lauroi!-amidot vagy 1-n-dodecil-aza-cikloheptan-2-ont alkalmazunk. A Diclofenac, o-(2,6-diklór-anilino)-fenil-ecetsav gyógyszerészetileg alkalmazható sója különösen egy alkálifémsó, pl. a nátrium-, vagy káliumsó, egy aminnal, pl. egy mono-, di- vagy tri-(l—4 szénatomos alkil)-aminnal, pl. dietil-, vagy trietil-aminnal, hidroxi-(2—4 szénatomos a 1 ki 1)-aminnal, pl. etanol-amnnal, (hidroxi-2—4 szénatomos a 1 kiI) - (1—4 szénatomos alkil)2-aminnal, pl. dimetil-etanol-aminnal alkotott bázisaddíciós só vagy egy kvaterner ammóniumsó, pl. a Diclofenac tetrametil-ammónium-sója vagy kolinsója. Az N,N-dimetil-lauroil-amid és az 1-n-dodecil-aza-cikloheptan-2-on gyógyszerkészítményekben permeációt növelő hatású és fokozni képesek a Diclofenac vagy sójá- 2 1 nak a bőrön keresztüli, időegységre vonatkoztatott áthaladási mennyiségét. Meglepő és előre nem látható volt, hogy a Diclofenac az említett két segédanyag valamelyikével kombinálva transzdermálisan különösen jól alkalmazható készítményt eredményez. A topikus felhasználásra alkalmas, testhőmérsékleten folyékony paraffinok különösen a tisztított, átlátszó, olajos, íztelen és szagtalan elegyei a telített alifás vagy cikloalifás szénhidrogéneknek, pl. a sűrűn-, vagy híganfolyó paraffin vagy vazelinolaj. Előnyös a sűrűnfolyó paraffin, 300°C feletti forrásponttal és a gyógyszerkönyvekben, pl. DAB, OeAB, Helv., USP vagy CF és másokban megadott sűrűség- és viszkozitás értékekkel, pl. 0,865—0,90 és >120±20 cP (DAB7, OeAB9), 0,845—0,905 és >38,1 cSt (37,8°C-USPXIX), 0,865—0,895 és >40 cP (Helv.VI) vagy 0,860—0,885 és 37 cSt (50°C-CF 65), valamint az említett gyógyszerkönyvekben megadott tisztasági előírásokkal, ill. szennyeződések felső határával. Perkután topikumok előállítására az olyan segédanyagok előnyösek, amelyek alkalmasak kb. 0,5—5% hatóanyagot tartalmazó krémek, kenőcsök, gélek, paszták vagy habok, valamint különösen bőrön keresztül ható terápiás rendszerek előállítására. A találmány szerinti megoldást az jellemzi, hogy a fentiekben említett a) komponens penetrációképességét növelő vegyületként N,N-dimetil-lauroil-amidot vagy 1-n-dodecií aza-dimetil-lauroil-amidot vagy 1-n-dodecil-aza-cikloheptan-2-ont alkalmazunk. A krémek olaj a vízben (o/v) emulziók. Az olajos fázisra elsősorban zsíralkoholokat használunk, például lauril-, cetil-, vagy sztearil-alkoholt, zsírsavakat, pl. palmitin-, vagy szrearinsavat, folyékony-szilárd viaszokat, pl. izopropil-mirisztátot, természetes vagy parciálisán szintetikus zsírokat, pl. kókusz-zsírsav-trigliceridet, keményített olajokat, pl. hidrogénezett földimogyoró-, vagy ricinusolajat, vagy a glicerin zsírsav-parciális -észtereit, pl. glicerin-mono-, vagy glicerin-disztearátot. Mivel emulgeátorok főként hidrofil tulajdonságú felületaktív anyagok alkalmasak, pl. nemionos tenzidek, pl. polialkoholok zsírsav-észterei, vagy azok etilén-oxid-adduktumai, mint a poliglicerin-zsírsav-észter vagy a pglioxi-etilén-szorbitán-zsírsav-észter (Tween , ICI), továbbá polioxi-etilén-zsírajkohol-éterek, vagy -zsírsav-észterek, vagy anionos tenzidek, mint zsíralkohol-szulfátok alkálifémsói, pl. nátrium-1 a u r il-szu If át, nátrium-cetil-szulfát vagy nátrium-sztearil-szulfát, melyeket szokás szerint a nevezett zsíralkoholok, pl. cetil-alkohol vagy sztearil-alkohol, jelenlétében alkalmazunk. A vizes fázishoz többek között olyan anyagokat adagolunk, melyek a krémek kiszáradását gátolják, pl. polialkoholokat, mint a glicin, szorbit, propilén-glikol és/vagy 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
