197925. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11-béta-(amino-fenil)-szteroidok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
A jelen találmány új 1 lß-szubsztituält szteroidok előállítására szolgáló eljárásra vonatkozik. A találmány tárgyát képező vegyületek szerkezete az (1) általános képletnek felel meg — e képletben R, 1—4 szénatomos alkilcsorort, R2 jelentése -A-Z általános képletű csoport, ahol A jelentése fenil-gyüríí; Z jelentése -N általános képletű csoport, amelyben R5 és R6 jelentése 1—4 szénatomszámú alkilcsoport; R3 jelentése hidroxilcsoport és R4 jelentése 2—5 szénatomszámú alkinilcsoport —. Az 1—4 szénatomszámú alkilcsoport előnyösen metilcsoport vagy etilcsoport. R2 szubsztituensre jellegzetes példa a dimetil-amino-fenil-csoport. R4 előnyös jelentése 1 -propinilcsoport. Az előnyös vegyületek tipikus példája a 6ß-metil-17 ß-hidroxi-17a- (1 -propinil) -11 ß- (4- -dimetilamino-fenil )-4 (5) ,9( 10) -ösztradién-3-on. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek nagyobb antiprogeszteron és antiglükokortikoid aktivitással rendelkeznek, mint az ismert, hasonló biológiai aktivitású vegyületek. így például az (I) általános képletű vegyületek antiglükokortikoid aktivitása általában mégegyszer akkora, mint az ismert glükokortikoid — antagonista corctexolone-é (11- -dezoxikortizol): Merck Index 10. kiadás, 423. oldal. Egyedi példaként megemlítjük, hogy a találmány szerinti eljárással előállított 6ß-metil-17ß-hidroxi-17oc- (1 - propinil) -1 lß- (4-dimetilamino-fenil) -4 (5) ,9 (10) -ösztradién-3-on antiglükokortikoid aktivitása a cortexolone aktivitásának nyolcszorosa. Az (1) általános képletű vegyületeket a (II) általános képletű vegyületek dehídratálásával állítjuk elő a képletben R,, R2, R3 és R4 jelentése a fentiekben megadottakkal megegyező, R’j, R2 együttvéve egy védett oxocsoportot jelent. A (II) általános képletű vegyületben R’, és R’2 előnyösen egy etiléndioxi-ketál vagy etilén-ditio-ketál, a legelőnyösebb az etiléndioxi-ketál formában védett oxocsoportot képez. A (II) általános képletű vegyületek dehidratálását egy megfelelő dehidratálószerrel hajthatjuk végre. Megfelelő dehidratálószer például egy ásványi sav, ami előnyösen koncentrált, mint például sósav vagy kénsav; alkalmazható egy szulfon-gyanta is. A reakciót inert, szerves, lehetőleg vízmentes oldószerben hajtjuk végre, ilyen oldószerek például a metanol, etanol, benzol, 2 1 toluol, n-hexán, ciklohexán. A hőmérsékletet körülbelül 0°C—50°C között változtathatjuk, előnyösen szobahőmérsékleten dolgozunk. A védőcsoport eltávolítása az oxocsoportról a dehidratálással egyidőben végbemegy. Egy (II) általános képletű vegyületet az aiábbi eljárással állíthatunk elő: egy (III) általános képletű vegyületet, a képletben R’, R”, R,, R3 és R4 jelentése a fentiekben megadott, egy olyan fémorganikus vegyülettel reagáltatunk, amely tartalmazza a fentiekben definiált R2 csoportot. A fémorganikus vegyület, amely tartalmazza az R2-csoportot és, amelyet egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, lehet például (R2)2CuLi, R2Li, vagy R2MgX, ahol X jelentése halogénatom, előnyösen klóratom, brómatom vagy jódatom. A reakciót előnyösen réz (I)-só jelenlétében hajtjuk végre, ismert eljárások szerint, például G. Teutsh által leírt eljárást alkalmazva, Tetr. Lett. 22, 2021 (1979). A (III) általános képletű vegyületek (IV) általános képletű vegyületek epoxidációjával állíthatók elő, a képletben R’, R”, R), R3 és R4 jelentése a fentiekben megadott. Az epoxidációs reakció ismert eljárásokat követve hajtható végre, például az L. Nedelec által leírt eljárással (Bull. Soc. Chim. France 7, 2548, 1970). A (IV) általános képletű vegyületek többlépcsős reakcióval állíthatók elő: 1) Egy (V) általános képletű vegyületet, a képletben R, jelentése a fentiekben megadott, R3’ jelentése szabad vagy észterezett hidroxilcsoport, R4’ jelentése hidrogénatom, brómozunk és dehidrobrómozunk, így egy (VI) általános képletű vegyületet kapunk, a képletben R,, R3’ és R4’ jelentése a fentiekben megadott; 2) egy (VI) általános képletű vegyület szabad karbonilcsoportját megvédve (VII) altalános képletű vegyületet kapunk, a képletben R’, R”, Rj, R3’ és R4’ jelentése a fentiekben megadott, 3) egy (VII) általános képletű vegyületet átalakítunk egy (IV) általános képletű vegyületté. Ha RJ jelentése egy észterezett hidroélcsoport, akkor az például észterezve lehet egy 2—7 szénatomszámú alifás vagy aromás karbonsavval, így például ecetsavval vagy benzoesavval. Az (V) általános képletű vegyületet brómózhatjuk ismert eljárásokkal, brómozhatjuk és dehidrobrómózhatjuk például brómmal, pi idin-hidrobromid-perbromiddal, vagy pirrolicin-hidrobromid-perbromiddal reagál tatva piiidinben, amely reakciót egy megfelelő bázissal való kezelés követ. , Egy (VI) általános képletű vegyületben a karbonilcsoportot ismert eljárásokkal védhetjük; előnyösen a karbonilcsoportot ketál-2 197925 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
