197925. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11-béta-(amino-fenil)-szteroidok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
197925-képzéssel védjük, konvencionális körülményeket biztosítva, mint például etilén-glikollal történő reakció p-toluol-szulfonsav katalitikus mennyiségének jelenlétében, adott esetben etil-ortoformiátot is alkalmazva. A (VII) általános képiétű vegyületet adott esetben például a következő lépésekkel alakítjuk át (IV) általános képletű vegyületté: a) egy (VII) általános-képletű vegyületet, a képletben R3’ jelentése egy észterezett hidroxilcsoport, elszappanosítunk, így egy megfelelő vegyületet kapunk, ahol R3’ szabad hidroxilcsoportot és R/ hidrogénatomot jelent; és b) az a) eljárással kapott vegyületet oxidáljuk abból a célból, hogy a megfelelő 17-oxo-vegyülethez jussunk, majd a kapott vegyületet egy olyan fémorganikus vegyülettel reagáltatjuk, amely egy R4 csoportot tartalmaz, amelynek jelentése 2—5 szénatomszámú alkinilcsoport. A fentiekben javasolt átalakítások ismert eljárásoknak megfelelően hajthatók végre, konvencionális műveletekkel. Például, az elszappanosítási reakció, amelyet a) alpontban említettünk végrehajtható alkálifém-hidroxiddal, például lítium-, nátrium- vagy kálium-hidroxiddal, alkoholos, például metanolos közegben, ismert eljárások szerint; ugyanakkor a b) pontban említett reakció esetében standard, például az ebben a leírásban analóg reakciókra korábban leírt reakciókörülményeket lehet biztosítani. Az (V) általános képletű vegyület egy (VIII) általános képletű vegyületből dehidratálással állítható elő, R’, R”, R,, R3’ és R4’ jelentése a fentiekben megadott. A dehidratálást követően az oxocsoport védőcsoportját eltávolítjuk. A dehidratáció végrehajtható például egy dehidratáló ágenssel, mely például SOCl2, P205 vagy diciklohexil-karbodiimid lehet, egy inert, vízmentes oldószerben, mint amilyen például a piridin, tetrahidrofurán, metilénklorid vagy benzol. Az oxo-csoport védőcsoportja szokásos eljárásokkal távolítható el, előnyösen enyhe körülmények között, például ecetsavval, hangyasavval vagy oxálsavval vizes acetonban. A (VIII) általános képletű vegyületek ismert vegyületek, vagy ismert vegyületekből, ismert eljárásokat követve állíthatók elő. A találmány tárgyát képező eljárással előállítható vegyületek ántiprogeszteron és anti-glükokortikoid hatást mutatnak. Bár úgy találtuk, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek in vitro affinitást mutatnak a nyul-méh progeszteron-receptorára és a patkány-thymus (csecsemőmirigy) glükokortikoid-receptorára, mégis in vivo alkalmazás után progeszteron-antagonistáknak és glükokortikoid-antagonistáknak találtuk őket, bármilyen agnosztikus hatás nélkül. A progesztomimetikus és antiprogesztomimetikus aktivitást nyálban becsültük meg, 3 mérve a méh-nyálkahártya burjánzását, Mc Phail módszerét követve (J. Physiol. 83, 145, 1934). A vegyületeket egymást követő négy napon adtuk be, különböző dózisokban, egyedül, illetve a progeszteron egy standard dózisával együtt. A glükokortikoid és anti-glükokortikoid aktivitást máj-glikogén-akkumulációs teszttel, patkányokban becsültük meg, G. P. Guthrie módszerét követve (Endocrinology 107, 1393, 1980). A patkányokat 14 órás koplalás után a vegyületek különböző dózisaival (glükokortikoid aktivitás), illetve a vegyületek különböző dózisait a dexamethasone glükokortikoid egy standard dózisával kombinálva (antiglükokortikoid aktivitás) kezeltük, és megbecsültük a máj glikogén-tartalmát a 7 óra múlva elpusztult állatokban. A progeszteron egy kulcs-hormon az emberi potencia kialakításában és fenntartásában és több, hormon-függő tumor foglalja magába. Ezért a jelen találmány tárgyát képező eljárással előállítható vegyületek antiprogeszteron aktivitásuk szempontjából hasznosak lehetnek a menstruáció kiváltásában, ha a menstruációs ciklus luteális fázisában alkalmazzuk, a megtermékenyített petesejt méhnyálkahártyába való beágyazódásának megakadályozásában, ha a nidatio szakaszában alkalmazzuk, valamint abortusz kiváltásában, ha a terhesség korai szakaszában alkalmazzuk. Továbbá a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hasznosak lehetnek a hormonális-egyensúlyhiány megfékezésében, illetve mint tumor-ellenes ágensek, a hormonfüggő tumorok kezelésében, mint például az emlőrák és méhnyálkahártya-rák kezelésében. Anti-glükokortikoid aktivitásuknak köszönhetően a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hasznosak például glükokortikoid hiperszekréció, általános öregedés és magas vérnyomás kezelésében is. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek bármilyen alkalmas módon beadhatók, például orálisan, parenterálisan, például intravénás injekció, infúzió vagy intramuszkuláris injekció formájában, intravaginálisan, vagy helyileg. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek esetében az orális beadási mód különösen alkalmas, mivel az (I) általános képletű vegyületekben a 6-os helyzetben lévő R3 szubsztituens jelenléte az orális beadás esetén az aktivitás növekedését eredményezi. Az alkalmazandó dózisok erősen függnek a kezelendő beteg súlyától, korától, körülményeitől és anamnézisétől. Orális beadás esetén a dózis-tartomány lehet például 10 mg és 400 mg közötti mennyiség, egyszer vagy többször naponta, néhány napon át. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerészeti készítmények általában konvencionális eljárásokat követve készülnek és egy gyógyászati szempontból megfelelő formában kerülnek felhasználásra. 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
