197919. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 10 béta-alkinil-ösztrén származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

197919

kapunk, amelyet etil-acetát:n-hexán elegyből kristályosítunk. így 500 mg cím szerinti ve-1 gyületet kapunk.

NMR (CDC13), delta: 0,95 (3H, s); 1,95 (1H, t); 2,90 (2H, m, -NH2); 5,80 (1H, bs); ÍR (nujol), cm“1: 3430, 3350, 322*2, 2125, 1740, 1670, 1620.

Analóg eljárással a következő vegyületek állíthatók elő:

lObeta- (3-jód-2-propinil) -6alf a-amiijo-ösztr'-4-én-3,17-dion;

lObeta- (3-bróm-2-propinil)-6alfa-amino-ösztr-4-én-3,17-dion;

lObeta- (3-kIór-2-propinil)-6alfa-amino-ösztr-4-én-3,l 7-dion;

lObeta- (3-fluor-2-propinil) -6alfa-amino-ösztr-4-én-3,17-dion;

lObeta- (2-propinil )-6alfa-amino-ösztra-1,4- -dién-3,17-dion;

lObeta- (3-jód-2-propinil) -6alfa-amino-ösztra-1,4-dién-3,17-dion;

lObeta- (3-bróm-2-propinil)-6alfa-amino-ösztra-1,4-dién-3,17-dion;

lObeta- (3-klór-2-propinil) -6alfa-amino-ösztra-1,4-dién-3,17-dion;

lObeta- (3-fluor-2-propinil) -6alfa-amino-ösztra-l,4-dién-3,17-dion.

6. példa

lObeta- (2-propinil) -6bet a,7a lfa-dibróm-ösztra-l,4-dién-3,17-dion

(I., X=H, Ri = R2=Br, Y=0, n=l, —kettős kötés)

551 mg lObeta-(2-propinil)-ösztra-1,4,6- -trién-3,17-diont 20 ml vízmentes dietil-éterben szuszpendálunk, a szuszpenziót jeges vízfürdőben lehűtjük és csepegtetve, kevertetés közben, hozzáadjuk 0,1 ml bróm 6 ml jégecettel elkészített oldatát, mimellett a belső hőmérsékletet -|-50C alatt tartjuk.

3 órás szobahőmérsékleten történő reagáltatás után az ecetsavat csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a vörösszínű maradékot Si02-n kromatografáljuk. Az eluálást 50:10:40 n-hexán:etil-acetát:metilén-klorid eleggyel végezzük; így 503 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

NMR (CDCI3), delta: 0,92 (3H, s); 1,95 (1H, t); 4,55 (1H, m); 5,05 (1H, d); 6,20 (s, 1H); ÍR (nujol), cm“1: 3220, 2125, 1740, 1670—60, 1630, 1605;

MS, m/e: 466 (M+), 387 (M+-Br), 307 (387- -HBr).

Hasonló eljárással a következő vegyületek állíthatók elő:

lObeta- (3-jód-2-propinil) -6beta,7alfa-dibróm-ösztra-l,4-dién-3,17-dion;

1 Obeta- (3-bróm-2-propinil) - 6beta,7alfa-dibróm-ösztra- l,4-dién-3,17-dion;

lObeta- (3-klór-2-propiniI)-6beta,7alfa-dibróm--ösztra-l,4-dién-3,l 7-dion;

lObeta - (3-fluor-2-propinil) -6beta,7alfa-di -bróm-ösztra-1,4-dién-3,17-dion;

lObeta- (2-propinil) -6bet a,7a lf a-dibróm-ösztr-4-én-3,l 7-dion;

lObeta- (3-jód-2-propinil) -6beta,7alf a-dibróm-ösztr-4-én-3,l 7-dion;

17

10

1 Obeta- (3-bróm-propinil)-6beta,7alfa-dibr^nf*j -ösztr-4-én-3,l 7-dion;

lObeta-(3-klór-2-propnil)-6beta,7alfa-dibrónfn -ösztr-4-én-3,17-dion;

lObeta- (3-fluor-2-propnil) -6beta,7alfa-dibróm -ösztr-4-én-3,l 7-dion.

7. példa

lObeta- (3-bróm-2-propinil)-6-metilén-ösztr-4-én-3,17-dion

(I., X=Br, R,= =CH2, R2=H, Y=0, n=l, =iüegyszeres kötés)

484 mg lObeta-(2-propinil)-6-metilén-öszts. -4-én-3,17-diont 20 ml acetonban oldunk, az oldathoz szobahőmérsékleten 312 mg N-bróm-szukcinimidet és 25 mg ezüstnidrátot adunk és 4 órán át szobahőmérsékleten sötétben kevertetjük.

A keveréket kevertetés közben jeges vízbe öntjük, a keletkezett csapadékot szűrjük és etil-acetátban oldjuk.

A kapott oldatot vízzel mossuk, szárítjuk, vákuumban szárazra pároljuk és a nyersterméket Si02-n pillanatkromatográfiásan tisztítjuk. Az eluálást 20:80 n-hexán:dietil-éter eleggyel végezzük. Fehér kristályos termék alakjában 363 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 198—200°C (bomlik).

NMR (CDCI3), delta: 0,95 (3H, s); 2,88 (2H, ABq,); 5,01 (1H, bs); 5,16 (1H, bs);

6,05 (1H, bs);

IR (nujol), cm“1: 1730, 1675, 1630, 1610, 915'

MS’, m/e: 401 (M+ ).

Hasonló módon eljárva a következő vegyületek állíthatók elő: lObeta- (3-jód-2-propinil) -6-metilén-ösztr-4- -én-3,17-dion;

lObeta-(3-jód-2-propinil)-6-metilén-ösztra - -l,4-dién-3,l 7-dion;

lObeta- (3-bróm-2-propinil) -6-metilén-ösztra-1,4-dién-3,17-dion.

8. példa

5,10alfa-epoxi-17beta-hidroxi-3,3-etiléndioxi-ösztrán

(vili., z= -o-(ch2)2-o-, r;= -OH, r;=h)

8,5 g 17beta-acetoxi-3,3-etiléndioxi-ösztr-5(10) -ént 130 ml dimetil-formamid és 40 ml víz elegyében szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz szobahőmérsékleten hozzáadunk 2,35 g porított CaC03-t és 8,39 g N-bróm-szukcinimidet.

4 órán át szobahőmérsékleten való kevertetés után a sárga szuszpenziót jeges vízbe öntjük és a csapadékot Büchner-tölcséren szűrjük. A csapadékot metilén-kloridban oldjuk és az oldhatatlan maradékot kiszűrjük. A szűrletet vízzel mossuk és vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószer ledesztillálásával 10,7 g 17beta-acetoxi-3,3-etiléndioxi-5alfa-hidroxi-10beta-bróm-ösztránt kapunk fehér szilárd anyag alakjában; op. 140°C (bomlik).

18

r,

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65