197919. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 10 béta-alkinil-ösztrén származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
197919 20 IR (nujol), cm-1: 3600—3100, 1735, 1375; NMR (DMSO-d6), delta: 0,66 (3H, s); 3,55 (1H, m); 3,90 (2H, m); 4,41 (1H, d); 4,48 (1H, s). 10,7 g 5alfa-hidroxi-17beta-acetoxi-10beta-bróm-3,3-etiléndioxi-ösztránt egy kétnyakú lombikban, nitrogénatmoszférában 108 ml vízmentes metanolban szuszpendálunk és hozzáadunk 4,173 g nátrium-metilátot. A reakciót 20 órán át szobahőmérsékleten folytatjuk le. Az oldatot ezután metilén-kloriddal (1 liter) hígítjuk és vízzel, sóoldattal és vízzel mossuk, végül vízmentes nátrium-szulfáttal Vízmentesítjuk. Az oldószer ledesztillálása után 9,5 g fehér szilárd anyag marad vissza, amelyet szilikagélen pillanatkromatográfiásan tisztítunk. Az eluálást 50:50:0,1 n-hexán:etil-acetát-trietil-amin eleggyel végezzük. 6,57 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 96—98°C (dietil-éter). IR (nujol), cm-1: 3500; NMR (CDC13), delta; 0,77 (3H, s); 3,68 (1H, m); 3,90 (4H, m). 9. példa 5alfa,17beta-dihidroxi-10beta- (2-propinil) -3,3- -etiléndioxi-ösztrán (ix., z= -o-(ch2)2-o-, r;= -OH, R'=H, n=l; X=H) 1,5 g 5,10alfa-epoxi-17beta-hidroxi-3,3-etiléndioxi-ösztránt 40 ml száraz dietil-éterben oldunk, az oldatot külső jég-hűtőfürdővel 0°C-ra hűtjük le és nitrogénatmoszférában egyszerre hozzáadunk 28 ml 1,6M propargil-magnézium-bromid-oldatot (amelyet a következő helyen leírt módszerrel állítottunk elő: L.Brandsma, H.D. Verkruysse, Synthesis of Acetylenes, Allenes and Cumulenes, Elsevier Scientific Publishing Company, Amsterdam, Oxford, New York, p. 16, 1981). Az elegyet 18 órán át 0°C-on kevertetjük, majd csepegtetve, a hőmérsékletet hűtéssel 0°C-on tartva 10 ml telített vizes ammónium-klorid-oldptot adagolunk. A kevertetést további 10 percen át 0°C-on folytatjuk, majd az oldatot szobahőmérsékletre melegítjük, 50 ml telített vizes ammónium-klorid-oldattal hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk és vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot (1,98 g) szilikagélen, pillanatkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 40:60:0,1 etil-acetát:n-hexán:trietilamin eleggyel végezve. így 1,119 g cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen olaj alakjában, amelyet etil-acetát:n-hexán elegyből kristályosítunk át. 1,119 g kristályos vegyületet kapunk, op.: 120—121°C. (alfa)o + 10,6° (c=l, CHC13); IR (nujol), cm" : 3550, 3510, 3425, 3310, 3290, 2110, 840; NMR (CDCI3), delta: 0,76 (3H, s); 2,39 (2H, m); 3,74 (1H, m); 3,95 (4H, bs); 4,15 (1H, s). 19 10. példa 5alfa,17beta-dihidroxi-10beta-(3-bróm-2-pröpinil) -3,3-etiléndioxi-ösztrán {X., Z=-0-(CH2)2-0-, X’=-Br, R;= -OH, R8=H, n=l) 374 mg 5alfa,17beta-dihidroxi-10beta-(2- propinil)-3,3-etiléndioxi-ösztránt 15 ml acetonban oldunk és az oldathoz szobahőmérsékleten hozzáadunk 316 mg N-bróm-szukcinimidet és 34 mg ezüstnitrátot. 4 óra elteltével a reakcióelegyet kevertetés közben beleöntjük 150 ml jeges vízbe és a keletkezett csapadékot szűrjük, majd etil-acetátban oldjuk. A kapott oldatot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A szilárd maradékot szilikagélen pillanatkromatográfiásan tisztítjuk. Az eluálást 40:60:0,1 etil-acetát:n - -hexán :trietilamin eleggyel végezzük, fgy 264 mg cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 134— 136°C, (alfa)o -f 19,0 (c=l, CHC13); ÍR (nujol), cm-1: 3520, 3470, 3400, 3290, 860; NMR (CDCI3), delta: 0,76 (3H, s); 2,39 2H, m); 3,74 (1H, m); 3,95 (34H, bs); 4,15 1H, s). Hasonló módon eljárva 5alfa,17beta-dihidroxi-10beta-(3-jód-2-propinil) -3,3-etiléndioxi-ösztránt állíthatunk elő. 11. példa .r>alfa,17beta-dihidroxi-10beta- (3-k!ór-2-propinil) -3,3-etiléndioxi-ösztrán X., Z= -0-(CH2)2-0-, X’= -Cl, r;= -oh, R8=H, n=l) 374,5 mg 5alfa,17beta-dihidroxi-10beta(2-propinil)-3,3-etiléndioxi-ösztránt 3,0 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk és az oldathoz száraz nitrogénatmoszférában —50°C- on hozzáadjuk 1,1 mmól sómentes metil-lí‘ium 1,5 ml dietil-éterrel elkészített oldatát. Ezután 1 ml hexametilfoszforsav-triamidot adagolunk, a hőmérsékletet —50°C alatt tartva. A kevertetést 15 percen át —50—50°C-on mlytatjuk, majd kis részletekben 201 mg N- klór-szukcinimidet adagolunk. Az adagolás alatt a keverék hőmérsékletét hagyjuk —15°C-ra emelkedni- Szobahőmérsékleten 1,5 órán át való kevertetés után a sötétszínű reakcióelegyet jeges vízbe öntjük és a keletkezett csapadékot szűrjük, najd etil-acetátban oldjuk. A kapott oldatot vízzel mossuk, vízmen‘es nátrium-szulfát fölött szárítjuk és szászra pároljuk. A szilárd maradékot szilikagélen pillaaatkromatográfiásan tisztítjuk; az eluálást 10:60:0,1 etil-acetát:n-hexán:trietilamin elegygyel végezzük. 246 mg cím szerinti vegyületet kapunk. NMR (CDCI3), delta: 0,79 (3H, s); 2,35 (2H, m); 3,63 (1H, t); 3,98 (4H, bs); 4,23 (1H, s). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
