197919. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 10 béta-alkinil-ösztrén származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

197919

12. példa

5a If a, 17beta-dihidroxi-10beta- (3-fluor-2-propinil) -3,3-etiléndioxi-ösztrán (X., Z= -0-(CH2)s-0-, X’= -F, R*7= -OH, R*»=H, n=l)

202 mg 5alfa,17beta-dihidroxi-10beta-(2- -propinil)-3,3-etiléndioxi-ösztránt 5 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, az oldatot —78°C-ra híítjük és csepegtetve, hozzáadunk

1,08 ml 1,5M n-butillítum-oldatot, .amelyet n-hexánnal készítettünk.

A reakciót 30 percen át —78°C-on folytatjuk, majd az oldatot 10 ml vízmentes toluol la 1 hígítjuk. Ezután csepegtetve hozzáadjuk egy olyan oldathoz, amelyet 164 mg N-fluor-N-metil-p-tolil-szulfonamid 5 ml vízmentes toluolban való oldásával készítettünk és külső hűtéssel (szárazjég/aceton hűtőfürdő) —78°C-on tartottunk. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, majd telített vizes ammónium-klorid-oldatot adagolunk. Etil-acetáttal való extrakció és az oldószer ledesztillálása után 250 mg sötétszínű olajat kapunk, amelyet szilikagélen pillanatkromatográfiásan tisztítunk. így 105 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

NMR (CDCI3), delta: 0,78 (3H, s); 2,3 (2H, m); 3,63 (1H, t); 3,98 (4H, bs); 4,20 (1H, s).

13. példa

17beta-hidroxi-1 Obela- (3-bróm-2-propinil) - -ösztr-4-én-3-on

(VE, X’= -Br, R7= -OH, Rs=H, n=l)

453 mg 5alfa,17beta-dihidroxi-10beta-(3- -bróm-2-propinil)-3,3-etiléndioxi-ösztránt 10 ml metanolban oldunk és az oldathoz kevertetés közben hozzáadunk 3,3 ml 5N vizes só§avoldatot, majd az elegyet 20 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezt követően a keveréket 100 ml jeges vízbe öntjük és etil - -acetáttal éxtraháljuk. A szerves rétegeket sóoldattal és vízzel mossuk és nátrium-szulfát fölött vízmentesítjük. Az oldószer vákuumban való eltávolításával 0,43 g sárga olajat kapunk, amelyet szilikagélen pillanatkromatográfiásan tisztítunk. így 304 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

IR (nujol), cm"1: 1860, 1620;

NMR (CDCU), delta: 0,92 (3H, s); 3,63 (1H, t); 5,90 (1H, bs).

Hasonló módon eljárva a következő vegyületek állíthatók elő:

17beta-hidroxi-lObeta- (3-jód-2-propinil) -ösztr-4-én-3-on;

17beta-hidroxi-10beta - (3-klór-2-propinil) - -ösztr-4-én-3-on;

17beta-hidroxi-10beta- (3-íluor-2-propinil) - -ösztr-4-én-3-on.

14. példa

I Obeta- (3-bróm-2-propinil) -ösztr-4-én-3,17- -dion

(II., X=-Br, n=l)

1,173 g 17beta-hidroxi-10beta-(3-bróm-2- -propinil)-ösztr-4-én-3-ont 30 ml acetonban oldunk, az oldatot külső hűtőfürdővel (ace-21

12

ton és szárazjég) —25°C-ra hűtjük le és csepegtetve, kevertetés közben 1,6 ml 2,5M Jones-reagenst adagolunk. 10 percen át való további kevertetés után az oxidálószer feleslegét 0,5 ml izopropilalkohol hozzáadásával bontjuk el, majd az oldatot 200 ml benzollal hígítjuk és hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. A szerves réteget elkülönítjük, telített vizes ammóniumszulfát-oldattal és vízzel mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk; így 1,30 g szilárd anyagot kapunk, amelyet szilikagélen pillanatkromatográfiásan tisztítunk; az eluálást 20:80 n-hexán:dietil-éter eleggyel végezzük. Kristályos termék alakjában 1,13 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 180—182°C (bomlik); (alfa)o= +216°C (c=l, CHC13); IR (nujol), cm'"1: 173Q, 1680, 1630;

NMR (CDCI3), delta: 0,92 (3H, s); 5,90 (1H, bs).

Hasonló módon eljárva a következő vegyületek állíthatók elő: lObeta- (3-jód-2-propinil) -ösztr-4-én-3,17-dion lObeta-(3-klór-2-propinil)-ösztr-4-én-3,17 - -dión;

lObeta- (3-fluor-2-propinil)-ösztr-4-én-3,17 - -dión.

15. példa

lObeta- (3-bróm-2-propinil)-ősztra-1,4-dién-3,17-dion

(Ila., X= -Br, n=l, üü kettős kötés)

188 mg 10beta-(3-bróm-2-propinil)-ösztr-4-én-3,17-dion és 376 mg diklór-diciano-benzo-kinon keverékét 12,5 ml dioxánban 20 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A keveréket lehűtjük és dietil-éterrel hígítjuk, majd vizes nátrium-karbonát-oldattal mossuk és szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot szilikagélen pillanatkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 30:70 etil-acetát:n-hexán eleggyel végezve. A cím szerinti vegyületet kapjuk, op.: 202—204°C (bomlik);

UV: lambdamax241 nm (10,435);

NMR (CDCI3), delta: 0,94 (3H, s); 2,75 (2H, m); 6,17 (1H, bs); 6,38 (1H, d); 7,31 (1H, d).

Hasonló módon eljárva a következő vegyületek állíthatók elő:

1 Obeta- (3-jód-2-propinil) -ösztra-1,4-dién-3,17 -dión; op.: 180—182°C (bomlik); lObeta-(3-klór-2-propinil)-ösztra-l,4-dién - -3,17-dion;

lObeta - (3-fiuor-2-propinil)-ösztra-1,4-dién-3,17-dion.

16. példa

lObeta- (3-bróm-2-propinil)-ösztra-4,6-dién-3,17-dion

(III., X= -Br, n=l, egyszeres kötés) 313 mg lObeta-(3-bróm-2-pfopiniI)-ösztr-4-én-3,17-dion és 575 mg klóranil keverékét 21 ml terc.butil-alkoholban 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A keveréket etilacetáttal hígítjuk és szűrjük. A szűrletet

22

6

n

15

20

25

30

35

40

4b

50

5b

6C

6!i